Amyotrofische laterale sclerose: een neurodegeneratieve aandoening klaar voor succesvolle therapeutische vertaling

Abstract

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende ziekte veroorzaakt door de degeneratie van motoneuronen. Zoals bij alle belangrijke neurodegeneratieve aandoeningen is de ontwikkeling van efficiënte therapieën een uitdaging gebleken om verschillende redenen. Toch is ALS één van de weinige neurodegeneratieve ziekten waarvoor efficiënte therapieën werden goedgekeurd. In de afgelopen 10-15 jaar zijn belangrijke ontdekkingen gedaan en vorderingen gemaakt op het gebied van ALS-preklinische modellen, genetica, pathologie, biomarkers, beeldvorming en klinische resultaten. Tegelijkertijd worden nieuwe therapeutische paradigma's toegepast op gebieden waar grote medische behoefte bestaat, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen. Door deze ontwikkelingen is onze kennis geëvolueerd, waardoor gerichte kandidaat-therapieën voor ALS met uiteenlopende werkingsmechanismen kunnen worden geïdentificeerd. In dit overzicht bespreken we hoe deze geavanceerde kennis, in combinatie met nieuwe benaderingen, een effectieve vertaling van therapeutische middelen van preklinische studies naar klinische voordelen voor ALS-patiënten mogelijk kan maken. We verwachten dat deze benadering van ALS ook een positieve invloed zal hebben op het onderzoek naar geneesmiddelen voor de neurodegeneratieve aandoeningen in het algemeen.

Kernpunten

- Amyotrofische laterale sclerose (ALS), met een levenslang risico van ~1/350, vertegenwoordigt een gebied met een enorme onbeantwoorde behoefte en is een nuttig model voor neurodegeneratie, met meetbare veranderingen in de motorische functie in een relatief kort tijdsbestek.

- De laatste tien jaar is er op het gebied van ALS veel vooruitgang geboekt: er is snel inzicht verkregen in de genetische architectuur en de pathofysiologische mechanismen van de ziekte en er werden robuuste, bruikbare preklinische modelsystemen ontwikkeld.

- Er zijn nu potentiële biomarkers voor fenotypische conversie, doeltreffendheid en therapeutische werkzaamheid aan het licht gekomen. Vooral de neurofilament eiwitniveaus in plasma en cerebrospinaal vocht (CSF) lijken veelbelovend en kunnen de efficiëntie van toekomstige klinische proeven verbeteren en de identificatie van betrokken subgroepen mogelijk maken.

- De identificatie van verschillende biologische routes die mogelijk therapeutisch kunnen worden aangepakt, heeft een veelbelovende pijplijn van preklinische benaderingen en klinische proeven opgeleverd.

- Proeven met genetische therapie zijn nu klaar voor succesvolle toepassing. Bovendien worden nu combinatietherapieën of therapieën die het potentieel hebben om verschillende pathofysiologische mechanismen die bijdragen tot motorneuronschade te verbeteren, geëvalueerd.

- Recente innovaties in proefopzet zijn klaar om resultaatmetingen, patiëntselectie en randomisatie te verbeteren, terwijl de impact van de heterogeniteit van de ziekte wordt geminimaliseerd en de statistische efficiëntie wordt vergroot.

Vertaling: Fabien
Bron: Synthese-artikel in Nature