La mémantine ne parvient pas à ralentir la progression de la maladie dans un essai de phase 2b

La mémantine ne parvient pas à ralentir la progression de la maladie dans un essai de phase 2b

Le médicament approuvé contre la maladie d'Alzheimer n'a pas non plus réduit les biomarqueurs chez les patients atteints de SLA

Le traitement oral quotidien par la mémantine n'a pas ralenti la progression de la maladie ni réduit les changements de biomarqueurs chez les personnes atteintes de SLA participant à un essai de phase 2b.

Approuvée sous la marque Namenda pour traiter les troubles cognitifs chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, la mémantine s'est également révélée utile pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, mais les preuves des avantages de ce traitement pour la SLA sont contradictoires.

Les chercheurs ont présenté les données dans un poster lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Academy of Neurology (AAN), qui s'est tenue du 22 au 27 avril à Boston et virtuellement.

Le poster était intitulé "A 40-week Phase 2B Randomized, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Memantine in ALS" (’’Étude de phase 2B randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant la sécurité et l'efficacité de la mémantine dans la SLA’’)
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La mémantine est conçue pour prévenir les effets toxiques de l'excitotoxicité

L'excitotoxicité, un type de mort cellulaire provoqué par l'activité excessive du glutamate - une molécule de signalisation chimique - dans le cerveau, a été impliquée dans la SLA et d'autres maladies neurodégénératives. Le glutamate exerce ses effets de plusieurs manières, dont l'une consiste à se lier aux récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA).

La mémantine est une petite molécule qui bloque les récepteurs NMDA, empêchant ainsi les effets toxiques d'une signalisation excessive du glutamate.

Par conséquent, le médicament a été associé à des réductions de l'inflammation, à la prévention du mauvais pliage des protéines et à la réduction de la production de molécules oxydatives toxiques, qui sont toutes impliquées dans la SLA.

Des études précliniques ont indiqué que la mémantine pouvait prolonger la survie dans un modèle murin de la SLA. Quelques petites études cliniques testant la mémantine chez des patients atteints de SLA ont été menées, mais elles ont donné des résultats contradictoires, selon les scientifiques.

Par exemple, une étude pilote ouverte (NCT01020331) portant sur 19 patients atteints de SLA a révélé que le traitement réduisait le taux de déclin clinique de 38 % par rapport à un groupe témoin historique non traité. Cependant, une autre étude contrôlée par placebo (NCT00353665) portant sur 60 patients n'a pas constaté de ralentissement de la progression de la maladie.

L'essai de phase 2b a testé la sécurité et l'efficacité de la mémantine chez 89 adultes atteints de SLA

Pour en savoir plus, les chercheurs ont mené un essai de phase 2b de plus grande envergure (NCT02118727), appelé TAME, évaluant l'innocuité et l'efficacité de la mémantine chez 89 adultes atteints de SLA, âgés de 18 à 85 ans, qui avaient commencé à ressentir les symptômes de la maladie neurodégénérative au cours des trois dernières années.

Dans le cadre de l'essai, qui s'est déroulé de décembre 2018 à septembre 2020, les participants ont été répartis au hasard pour recevoir de la mémantine par voie orale (58 personnes) ou un placebo (31 personnes) pendant 40 semaines, soit environ neuf mois. 
La dose de mémantine a été augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg deux fois par jour (40 mg au total) ou jusqu'à la dose la plus élevée tolérée par chaque patient.

Les patients ont été autorisés à poursuivre leur traitement avec les thérapies approuvées pour la SLA, Radicava (edaravone) et riluzole (vendu entre autres sous le nom de Rilutek), s'ils étaient stables depuis plus d'un mois.

L'objectif principal de l'essai était d'évaluer les changements dans la progression de la maladie, telle qu'évaluée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle révisée de la SLA (ALSFRS-R), sur une période de 36 semaines. Les résultats secondaires comprenaient les changements dans les biomarqueurs de la maladie et les mesures comportementales.

Les résultats ont montré que les taux mensuels de déclin fonctionnel étaient similaires dans les deux groupes, les patients ayant reçu la mémantine ayant vu leur score ALSFRS-R baisser de 1.26 point par mois, contre 1.23 point dans le groupe placebo.

De même, les scores de l'ALS Cognitive Behavioral Screen et du Neuropsychiatric Inventory Questionnaire, deux mesures des fonctions cognitives et neuropsychiatriques, n'ont pas différé entre les deux groupes.

Pas de différence dans les taux sanguins de biomarqueurs associés à la SLA

Il n'y a pas eu non plus de différences dans les taux sanguins de la chaîne légère du neurofilament, un biomarqueur des lésions nerveuses, ou d'autres biomarqueurs associés à la maladie.

"La mémantine n'a pas ralenti la progression de la SLA et n'a pas amélioré les effets neurocognitifs ou comportementaux de la SLA", écrivent les chercheurs.

Les effets secondaires les plus fréquemment signalés chez les patients traités par la mémantine étaient les chutes (26%), les vertiges (26%), la confusion (17%) et la constipation (14%). Trois décès sont survenus dans chaque groupe et ont été attribués à la progression de la maladie.

Bien que les résultats globaux ne soutiennent pas l'utilisation de la mémantine dans la SLA, les chercheurs ont noté que l'étude, qui a permis le recrutement à distance en raison de la pandémie de COVID-19, "a démontré la faisabilité d'un essai clinique presque entièrement à distance qui peut être utilisé pour de futurs essais".

La mémantine, administrée sous forme de solution orale, est également étudiée dans le cadre de l'essai clinique MND-SMART de phase 2/3 (NCT04302870), qui recrute des adultes atteints de SLA sur des sites au Royaume-Uni. Ses principaux objectifs sont d'évaluer l'évolution des scores ALSFRS-R et de la survie avec la mémantine quotidienne par rapport à un placebo sur une période de 18 mois, soit environ 1,5 an.

Traduction: Gerda Eynatten-Bové

Source: ALS News Today