Perspectives des thérapies de remplacement de gènes dans la sclérose latérale amyotrophique

Résumé

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice et incurable qui se caractérise par la perte progressive des motoneurones supérieurs et inférieurs. Le pronostic vital d’une personne atteinte de SLA est en moyenne de 2 à 5 ans après le diagnostic. Le Riluzole, le seul traitement contre cette maladie approuvé en Europe à ce jour, n’offre qu’un bénéfice modeste : il augmente la survie de 3 mois en moyenne. De récentes avancées dans la compréhension des variantes génétiques responsables ou modificatrices de la maladie et dans le développement de stratégies de thérapie génique offrent de nouvelles opportunités thérapeutiques intéressantes pour les patients atteints de la SLA. De plus, l’approbation de l’import des copies fonctionnelles du gène SMN1 par virus adéno-associé pour traiter l’amyotrophie spinale marque une étape importante et démontre le potentiel des thérapies de remplacement de gènes pour les troubles du motoneurone. Dans cet article, nous exposons l’état actuel des thérapies géniques utilisées pour la SLA et mettons l’accent sur les avancées et les barrières les plus importantes. Nous abordons en particulier les options de thérapie par remplacement de gène dans des sous-groupes de personnes atteintes de SLA. Nous décrivons les mutations par perte de fonction qui sont connues pour contribuer à la pathophysiologie de la SLA et qui pourraient faire l’objet de nouvelles cibles pour les thérapies par remplacement de gène.

Points clés

• La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle contre laquelle il n’existe actuellement aucun traitement de fond efficace. De récentes découvertes présentent la thérapie génique comme étant une nouvelle stratégie thérapeutique intéressante pour lutter contre cette maladie.

• On peut classer la thérapie génique en plusieurs catégories d’approche : la « neutralisation » si l’on cherche à réduire l’expression de protéines mutantes toxique, la « modification » si l’on veut effectuer des modifications génomiques ou le « remplacement » si l’objectif est de produire des copies fonctionnelles d’un gène dysfonctionnel.

• Les virus adéno-associés (AAV) sont considérés comme les transporteurs de choix pour administrer du matériel génétique. L’AAV9 est particulièrement intéressant dans un cadre neurologique, car il peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique et livrer efficacement sa cargaison aux cellules en division et à celles qui ne le sont pas.

• La nature multifactorielle et oligogénique de la maladie ainsi que la difficulté à cibler efficacement et simultanément les motoneurones et les cellules gliales font partie des obstacles à l’application clinique des thérapies géniques dans la SLA. Cependant, certaines études précliniques et cliniques évaluent actuellement des stratégies de thérapie génique essentiellement axées sur la neutralisation des mutations génétiques toxiques.

• L’accumulation de résultats in vitro et in vivo suggère que la perte de fonction est le mécanisme qui détermine les effets des mutations dans cinq gènes associés à la SLA (TBK1, OPTN, NEK1, FIG4 et ANG). Restaurer les fonctions de ces gènes au moyen de stratégies de remplacement pourrait représenter une opportunité thérapeutique prometteuse.

• On pourrait envisager, à l’avenir, des approches de médecine de précision qui cibleraient des mécanismes physiopathologiques spécifiques chez chaque individu affecté.

Traduction : Léa Talec-Bernard
Source : Nature Reviews Neurology