Résultats principaux de l'essai de la plateforme HEALEY ALS avec l'agoniste eIF2B DNL343 de Denali Therapeutics

Résultats principaux de l'essai de la plateforme HEALEY ALS avec l'agoniste eIF2B DNL343 de Denali Therapeutics

• Le critère d'évaluation principal de la fonction globale (ALSFRS-R) et de la survie, ainsi que les principaux critères d'évaluation secondaires de la force musculaire et de la fonction respiratoire, n'ont pas été atteints à 24 semaines.

• Dans l'ensemble, le DNL343 s'est avéré sûr et bien toléré.

• Des analyses supplémentaires, notamment des neurofilaments légers (NfL) et d'autres biomarqueurs fluides, des analyses de sous-groupes prédéfinis et des analyses de la période d'extension du traitement actif sont attendues plus tard en 2025.

Le Sean M. Healey & AMG Center for ALS du Massachusetts General Hospital a annoncé les résultats principaux d'une analyse du régime G évaluant le DNL343, un agoniste eIF2B développé par Denali Therapeutics, chez les adultes atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Pour l'analyse principale, un total de 186 participants randomisés pour recevoir le traitement DNL343 ont été comparés à 139 participants randomisés pour recevoir un placebo dans ce régime (n = 63) ou partagés à partir d'un régime d'inscription simultané (n = 76).

Le critère d'évaluation principal de la fonction globale telle que mesurée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA révisée (ALSFRS-R) et la survie depuis la ligne de base jusqu'à 24 semaines n'ont pas été atteints. Les principaux critères d'évaluation secondaires, mesurant la force musculaire et la fonction respiratoire, n'étaient pas non plus statistiquement différents entre les groupes actif et placebo à la semaine 24. Dans l'ensemble, le DNL343 s'est avéré sûr et bien toléré. Des analyses supplémentaires, y compris des analyses de sous-groupes prédéfinis, des effets cliniques à plus long terme à partir des données de la période d'extension du traitement actif, l'engagement de la cible, les NfL et d'autres données sur les biomarqueurs de la maladie sont attendues plus tard en 2025.

‘’Bien que les premiers résultats cliniques de cet essai n’aient pas été ceux que nous espérions, les données recueillies sont précieuses pour nous aider à comprendre la prochaine étape de la recherche sur la SLA’’, déclare Merit Cudkowicz, MD, MSc, chercheuse principale et sponsor de l’essai HEALEY ALS Platform, directrice du Sean M. Healey & AMG Center for ALS, chef du département de neurologie au MGH et professeure de neurologie Julieanne Dorn à la Harvard Medical School.‘’ Nous avons des analyses de sous-groupes pré-spécifiées supplémentaires et des travaux sur les biomarqueurs, y compris NfL, en attente de ce régime, ainsi que des données d’efficacité à long terme des participants qui ont poursuivi la période d’extension du traitement actif. Nous restons profondément déterminés à comprendre pleinement les effets du DNL343 sur la SLA, et nous évaluerons davantage les données avant de déterminer les prochaines étapes.’’

Le régime G est codirigé par Suma Babu, MBBS, MPH, et Sabrina Paganoni, MD, PhD, médecins chercheurs au Healey & AMG Center for ALS au MGH.
‘’Chaque étude apporte des informations précieuses qui nous rapprochent un peu plus de la découverte de thérapies efficaces pour cette maladie difficile‘’, ont déclaré les Dr Babu et Paganoni.  ‘’Nous sommes reconnaissants aux participants et à leurs familles pour leur dévouement et leur soutien dans cette recherche essentielle.’’
4

À propos de DNL343

DNL343 est une nouvelle thérapie expérimentale contre la SLA qui cible l'eIF2B, un régulateur central de la réponse intégrée au stress (ISR). L'ISR semble être hyperactive dans la SLA, conduisant à la formation de granules de stress contenant du TDP-431,2. L'accumulation de TDP-43 est nocive et conduit à une dégénérescence neuronale. Dans les données précliniques, l'inhibition de l'ISR par DNL343 dissout le TDP-43 contenant des granules de stress et diminue les biomarqueurs de l'ISR. L'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du DNL343 ont été caractérisées chez des participants en bonne santé et des personnes atteintes de SLA, dans une étude de phase 1 (N = 47) et une étude de phase 1b (N = 29), respectivement, avec une dose allant jusqu'à 28 jours. Les résultats des deux études ont démontré que l'administration orale une fois par jour de DNL343 était généralement bien tolérée et présentait une pénétration étendue du liquide céphalorachidien (LCR). De plus, une inhibition robuste des biomarqueurs associés à la voie ISR a été observée dans des échantillons de sang des participants à l'étude. Le DNL343 est un traitement expérimental et n'a été approuvé par aucune autorité réglementaire pour une utilisation commerciale.

Fang, MY et al. ‘’La modulation par petites molécules du recrutement de TDP-43 dans les granules de stress empêche l'accumulation persistante de TDP-43 dans la SLA/FTD.‘’ Neuron 2019 4 septembre;103(5):802-819
Luan, W et al. ‘’Activation précoce des voies de stress et de mort cellulaires causées par le TDP-43 cytoplasmique dans le modèle murin rNLS8 de la SLA et de la FTD.‘’ Mol Psychiatry 2023 juin;28(6):2445-2461

Traduction: Gerda Eynatten-Bové                                                               

Source: Communiqué de presse Denali Therapeutics