Toplineresultaten in HEALEY ALS Platform Trial met Denali Therapeutics eIF2B-agonist DNL343

• Primair eindpunt van algehele functie (ALSFRS-R) en overleving, en belangrijke secundaire eindpunten van spierkracht en ademhalingsfunctie, werden niet behaald na 24 weken.

• Over het algemeen bleek DNL343 veilig en goed verdragen te zijn.

• Aanvullende analyses, waaronder neurofilament light (NfL) en andere vloeistofbiomarkers, vooraf gespecificeerde subgroepanalyses en analyses van de actieve behandelingsverlengingsperiode worden later in 2025 verwacht.

Het Sean M. Healey & AMG Center for ALS in het Massachusetts General Hospital heeft toplineresultaten aangekondigd van een analyse van Regimen G ter evaluatie van DNL343, een eIF2B-agonist ontwikkeld door Denali Therapeutics, bij volwassenen met amyotrofische laterale sclerose (ALS).

Voor de primaire analyse werden in totaal 186 deelnemers die gerandomiseerd waren om DNL343-behandeling te ontvangen, vergeleken met 139 deelnemers die gerandomiseerd waren om placebo te ontvangen in dit regime (n=63) of gedeeld werden uit een gelijktijdig inschrijvend regime (n=76).

Het primaire eindpunt van algehele functie zoals gemeten door de ALS functionele beoordelingsschaal-herziene (ALSFRS-R) en overleving van baseline tot en met 24 weken werd niet gehaald. Belangrijke secundaire eindpunten, die spierkracht en ademhalingsfunctie meten, waren ook niet statistisch verschillend tussen de actieve en placebogroepen in week 24. Over het algemeen werd DNL343 veilig en goed verdragen bevonden. Aanvullende analyses, waaronder vooraf gespecificeerde subgroepanalyses, klinische effecten op de langere termijn van de actieve behandelingsverlengings- periodegegevens, doelbetrokkenheid, NfL en andere ziektebiomarkergegevens worden later in 2025 verwacht.

"Hoewel de eerste klinische resultaten van dit onderzoek niet waren wat we hadden gehoopt, zijn de verzamelde gegevens waardevol om de volgende fase van ALS-onderzoek te begrijpen", zegt Merit Cudkowicz, MD, MSc, hoofdonderzoekster en sponsor van de HEALEY ALS Platform Trial, directrice van het Sean M. Healey & AMG Center for ALS, hoofd van de afdeling Neurologie bij MGH en Julieanne Dorn hoogleraar Neurologie aan Harvard Medical School. "We hebben aanvullende vooraf gespecificeerde subgroepanalyses en biomarkerwerk, waaronder NfL, in behandeling van dit regime, evenals langetermijnwerkzaamheidsgegevens van deelnemers die doorgingen in de actieve verlengingsperiode van de behandeling. We blijven ons sterk inzetten om de effecten van DNL343 bij ALS volledig te begrijpen en zullen de gegevens verder evalueren voordat we de volgende stappen bepalen."
Regime G wordt gezamenlijk geleid door Suma Babu, MBBS, MPH, en Sabrina Paganoni, MD, PhD, arts-onderzoekers bij het Healey & AMG Center for ALS bij MGH.
"Elke studie levert waardevolle inzichten op die ons een stap dichter bij het vinden van effectieve therapieën voor deze uitdagende ziekte brengen", aldus Drs. Babu en Paganoni. "We zijn de deelnemers en hun families dankbaar voor hun toewijding en steun in dit cruciale onderzoek."

Over DNL343

DNL343 is een nieuwe experimentele ALS-therapie die zich richt op eIF2B, een centrale regulator van de geïntegreerde stressrespons (ISR). De ISR lijkt overactief te zijn bij ALS, wat leidt tot de vorming van stresskorrels die TDP-431,2 bevatten. Opbouw van TDP-43 is schadelijk en leidt tot neuronale degeneratie. In preklinische gegevens lost remming van de ISR door DNL343 TDP-43 bevattende stresskorrels op en vermindert ISR-biomarkers. De veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van DNL343 zijn gekarakteriseerd bij zowel gezonde deelnemers als mensen met ALS, in respectievelijk een Fase 1 (N=47) en een Fase 1b (N=29) studie, met doseringen tot 28 dagen. Resultaten van beide studies toonden aan dat eenmaal daagse orale dosering met DNL343 over het algemeen goed werd verdragen en uitgebreide penetratie in cerebrospinale vloeistof (CSF) vertoonde. Bovendien werd een robuuste remming van biomarkers geassocieerd met het ISR-pad waargenomen in bloedmonsters van studiedeelnemers. DNL343 is een experimenteel therapeutisch middel en is door geen enkele regelgevende instantie goedgekeurd voor commercieel gebruik.

Fang, MY et al. “Small-Molecule Modulation of TDP-43 Recruitment to Stress Granules Prevents Persistent TDP-43 Accumulation in ALS/FTD.” Neuron 2019 Sep 4;103(5):802-819
Luan, W et al. “Vroege activering van cellulaire stress- en doodspaden veroorzaakt door cytoplasmatisch TDP-43 in het rNLS8-muismodel van ALS en FTD.” Mol Psychiatry 2023 Jun;28(6):2445-2461

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: Persbericht Denali Therapeutics