Résumé des recherches du mois octobre 2005

Roberta Friedman, Coordinatrice des Informations du Département des Recherches ALSA

RNA et Gène: implications sur la SLA exposées lors du Congrès de Neurologie

La protéine mutée responsable de certaines formes de la SLA héréditaire peut agir en interaction avec une protéine qui aide à lire l’ADN, puisque ces deux protéines semblent fusionner dans des cellules cultivées en laboratoire. Le facteur de transcription, appelé HoxB2, colle au mutant SOD1 et à deux autres protéines qui apparaissent dans des quantités anormales d’accumulations de protéines dans le cerveau et la moelle épinière des souris porteuses du mutant SOD1. Le Dr. William Schlaepfer tentera d’expliquer au prochain Congrès de la Society for Neuroscience le rôle du RNA dans les maladies neurodégénératives.

 

Alsin et Fonction Axonale, Nouvelles Indications en cas de SLA

Le professeur Christopher C.J. Miller et ses collègues du King’s College à Londres ont publié une réponse possible à l’énigme du rôle joué par la protéine alsin dans la SLA. Ils ont démontré que cette protéine, qui se modifie au cours du stade initial de la SLA, peut régir la croissance de fibres nerveuses. L’alsin apparaît en compagnie d’une protéine émettrice de signaux appelée Rac, qui aide les fibres nerveuses à atteindre leur objectif. Les deux protéines ont, d’après les chercheurs, été localisées dans les cônes de croissance des axones. Ils ont également démontré que l’alsin favorise l’évolution de la croissance des fibres nerveuses.

Le Prof. Jean-Pierre Julien et ses collaborateurs apportent également de nouvelles précisions quant aux éventuelles fonctions de l’alsin et à la façon dont son manque peut provoquer la SLA.

Ils ont découvert la protéine alsin dans le centrosome, la partie de la cellule qui produit les protéines microtubules. Ces microtubules sont importantes parce qu’elles aident les cellules à transporter les matériaux nécessaires. Dans les motoneurones, ces protéines essentielles permettent aux fibres nerveuses de fonctionner et de maintenir en état les axones parfois très longs qui relient la cellule-mère et la cellule-cible.

Le rôle joué par l’alsin est également révélé par la découverte d’une insuffisance génétique qui apparaît chez les souris qui imitent certains aspects de la maladie des motoneurones. Bien que la découverte de la souris de Wobbler (pattes arrières paralysées) remonte à plus de 50 ans et que cette souris fut utilisée à l’époque comme modèle SLA lors du développement de rongeurs porteurs du mutant SOD1, les chercheurs ne sont que parvenus tout récemment à déterminer l’anomalie gènique exacte de cette mutation spontanée. Le Prof. Harald Jockusch et ses collaborateurs de l’Université de Bielefeld en Allemagne ont décrit la transformation dans le gène Vps54. La protéine qui est produite par ce gène est impliquée dans le traitement et la sécrétion de matériaux cellulaires, et agit en interaction avec les microtubules. Les souris mutées présentent également des dégâts aux motoneurones et aux spermatozoïdes. L’alsin muté peut, bien que rarement, aussi influencer le transport vésical. La SLA produit des modifications dans une protéine vésicale annexe (VABP), qui permet aux matériaux de bouger à l’intérieur des cellules.

ALSA poursuit le financement des recherches qui étudient le rôle de l’alsin et le transport axonal dans la SLA, espérant ainsi permettre la découverte de nouveaux objectifs d’interventions thérapeutiques.

 

Meilleur rétablissement des nerfs

Le Prof. Stephen Strittmatter, chercheur soutenu par ALSA, a publié de nouvelles informations concernant les difficultés que le système nerveux rencontre à se rétablir de façon autonome.

Lui et ses collègues de l’Université de Yale utilisent le système visuel des souris comme modèle pour étudier de quelle façon s’effectuent les rétablissements. Les raccords entre les neurones qui doivent permettre aux souris de voir se forment tout juste après la naissance. A l’issue de cette période dite critique, nulle manipulation expérimentale ne peut plus influencer la façon dont les yeux perçoivent le monde extérieur. La durée de cette période de flexibilité critique du système visuel des souris s’allonge chez les souris qui n’ont pas de récepteur Nogo, un inhibiteur* qui empêche le rétablissement autonome des lésions des fibres nerveuses. Ce récepteur Nogo constitue un objectif thérapeutique très prometteur pour assister les nerfs dans leur rétablissement. Grâce au soutien d’ALSA, Strittmatter est en mesure de poursuivre ses études sur le récepteur Nogo afin de mieux comprendre le processus de rétablissement des nerfs.

* inhibiteur: Un inhibiteur est une matière qui empêche une réaction chimique. En l’utilisant, on peut éviter ou retarder ce type de réaction.

 

Facteur cellulaire métabolique impliqué dans la SLA

L’été dernier, des chercheurs uruguayens ont publié leur découverte que la protéine Nrf2 peut aider les motoneurones à survivre. Lorsque le facteur est augmenté dans les cellules de soutien appelées astrocytes, les motoneurones cultivés en laboratoire à proximité d’astrocytes survivent plus longtemps. Chez les rats porteurs du mutant SOD1, les astrocytes de la moelle épinière lombaire affichent une valeur augmentée de Nrf2, qui est peut-être en partie due à une tentative de prévention des dégâts. L’augmentation de la quantité de Nrf2, telle qu’elle a été effectuée par les chercheurs, peut éventuellement ouvrir la voie à un nouveau traitement.

Des chercheurs britanniques ont eux aussi rassemblé des preuves qui indiquent un lien entre le Nrf2 et la SLA. Le Dr. Pamela Shaw de l’Université de Sheffield en Grande-Bretagne et ses collaborateurs ont examiné quels gènes jouent un rôle actif dans les motoneurones porteurs du mutant SOD1 cultivés en laboratoire.

Ces chercheurs ont enregistré une baisse indéniable d’activité dans un groupe de gènes protecteurs contrôlés par des Nrf2. Les changements dans l’activité d’autres gènes dans la biologie de la SLA sont également suspects.

 

Molécules SOD1 mutées caractéristiques dans les déchets cellulaires

Les mutations liées à certaines formes de SLA héréditaire produisent une molécule qui est connue pour son action destructrice sur le système cellulaire de l’évacuation des déchets, appelée protéasome. Des versions propres, exemptes de métaux de cet enzyme sont apparemment détruites plus facilement. Le traitement de la forme mono-moléculaire mutée ou non du SOD1 est plus aisé que celui de la version couplée normale. Les chercheurs soupçonnent la molécule mutée instable de révéler des territoires qui forment un meilleur objectif pour la protéasome. Les chercheurs financés par ALSA poursuivent l’étude de la structure et des caractéristiques du mutant SOD1 afin de trouver un moyen de rétablir les dysfonctionnements provoqués par la SLA.

 

Révélation des anomalies du mutant SOD1

En examinant à l’aide de la technologie NMR (Nuclear Magnetic Resonance) les molécules mutées SOD1, une équipe internationale de chercheurs a découvert une perte de stabilité lorsque la forme mutée n’est plus en mesure d’apparaître dans son état couplé habituel. Les chercheurs placés sous la direction du Prof. Joan Selverstone Valentine de l’Université de Californie ont étudié soigneusement un mutant SOD1 tout en essayant de sauvegarder de leur mieux les points de contacts habituels à l’intérieur de la molécule et ceux entre les différentes molécules. Ils ont abouti à la conclusion que la molécule mutée, qui conserve tous ses ions de métal, présente des caractéristiques d’instabilité.

 

Meilleure compréhension du processus pathologique de la SLA grâce à un embryon de poule

Le Dr. Ray Roos et ses collègues signalent sur le site Neurobiology of Disease les avantages qu’offre l’utilisation d’embryons de poules dans l’étude des transformations qui s’effectuent dans des motoneurones capables d’engendrer la SLA. Ils se servent de courant électrique pour injecter directement dans la moelle épinière de l’embryon vivant de poule des concepts géniques avec codage pour les différentes formes du mutant SOD1. La protéine mutée et des versions anormalement courtes de la protéine normale se groupèrent toutefois dans les cellules de l’embryon et tuèrent ces cellules. Ce modèle pourrait constituer une aide utile dans l’étude de la virulence de la mutation SOD1 et une méthode d’examen de nouvelles thérapies candidates.

 

L’IGF-1 aide les rongeurs atteints de SLA

Le facteur trophique IGF-1 peut allonger la vie des rats à mutation SOD1. La mutation fut implantée chez ces rats via une thérapie génique ou une infusion permanente directe autour de la moelle épinière. Des chercheurs japonais de l’Okayama University, dirigés par le prof. Koji Abe, ont démontré que le traitement avec l’IGF-1 opère en influençant des messages de survie à l’intérieur de la cellule. Le facteur trophique place normalement son récepteur sur les surfaces cellulaires, et les séries de récepteurs activés qui sont impliqués dans le processus émettent une cascade de signaux qui favorisent la survie de la cellule. Les protéines présentes dans cette cascade de signaux sont mal exprimées dans les motoneurones qui survivent encore chez le rat atteint de SLA. L’infusion de IGF-1 semble normaliser les protéines et renforcer les signaux de survie.

 

Dégénérescence des nerfs des modèles rats SLA

Des chercheurs de l’Institut John Hopkins qui collaborent avec le Dr. Nicholas Maragakis ont étudié avec précision la façon dont le rat SLA meurt. Ils ont découvert que les électrosignaux du nerf qui conduit au diaphragme présentent une perte de tissus et de volume. Le muscle du diaphragme se rétrécit. Rien ne prouve toutefois que ce sont les extrémités du nerf qui dépérissent les premières, processus appelé “dying back". Les chercheurs ont remarqué que l’évolution rapide de la maladie chez le rat peut empêcher, de manière comparable à ce qui se passe chez les souris, le processus du "dying back".

Les motoneurones dans le noyau des nerfs crâniens du rat sont relativement épargnés. La perte d’unités motrices est la plus importante dans la moelle épinière lombo-sacrée.

 

Certaines mutations de SOD1 provoquent des formes plus agressives de SLA

Des chercheurs qui ont étudié sur deux cents ans les antécédents familiaux de personnes atteintes de SLA héréditaire ont constaté qu’une certaine mutation du SOD1 peut avoir des implications génétiques chez les sujets qu’elle frappe et entraîner une mort plus rapide. Le professeur australien Garth Nicholson a déclaré que les antécédents familiaux ont une forte influence sur la transformation de la valine et de la glycine dans l’acide aminée 148 de la protéine SOD1. A cause de cette mutation, les membres de la famille atteints de SLA mouraient presque dix ans plus tôt que les personnes dont l’enzyme présentait une autre mutation et qui décédaient plutôt entre 40 et 50 ans. Comparée à celle des gens atteints de la SLA sporadique, la durée de vie des trois familles étudiées était en moyenne raccourcie d’une décennie à cause de cette forme héréditaire de la maladie. L’âge auquel apparaissaient les premiers symptômes de ces trois mutations n’était pas différent de celui de la SLA sporadique, mais la mutation héréditaire provoquait apparemment une forme plus agressive de la SLA.

 

Des cellules souches se battent pour effectuer des réparations chez les souris SLA

Les cellules souches des souris porteuses du mutant SOD1 tentent de réparer courageusement les dégâts. Au début du dysfonctionnement, qui ressemble à la SLA, et au cours de son évolution, on voit apparaître dans la moelle épinière des souris des cellules souches qui se dispersent et pénètrent dans les régions où les motoneurones dépérissent. ALSA poursuit son financement des recherches qui peuvent aboutir à une thérapie à base de cellules souches efficace.

 

Certaines façons de cultiver des cellules souches évitent la création d’embryons qui pourraient survivre

En tentant de cultiver des cellules souches qui éviteraient de devoir mettre un terme à une vie humaine nouvellement éclose, deux équipes de chercheurs ont dévoilé sur le site du web de la revue spécialisée "Nature" deux manières potentielles de produire des cellules souches pouvant servir à des fins thérapeutiques et d’éviter du même fait la destruction d’un individu.

Le Prof. Rudolf Jaenisch et ses collaborateurs ont créé des embryons de souris avec un gène débranché qui empêche la formation du tissu du placenta, de sorte que l’embryon ne peut jamais s’installer et grandir dans l’utérus. Les cellules souches d’un tel embryon peuvent, comme d’habitude, être récoltées quand elles sont au stade de blastocyste, et le gène débranché peut être réactivé dans ces cellules afin de produire des cellules souches qui fonctionnent normalement.

La seconde équipe, dirigée par le Dr. Robert Lanza, adopte une approche inverse. Elle prend des cellules souches de la souris mais conserve délibérément la capacité de l’embryon de devenir un individu. Les chercheurs prennent une seule cellule en utilisant la technique de routine employée en cas de fécondation in vitro, et vérifient si l’embryon in vitro est génétiquement normal au moment où il est composé de huit cellules. Les chercheurs ont révélé la cellule unique dont on pourrait dériver une ligne de cellules souches capables de produire tous les tissus du corps. La solution consiste à cultiver la cellule isolée (blastomère) au contact d’autres cellules souches embryonnaires.

Le Prof. Irving Weissman, spécialiste des cellules souches à la Stanford University en Californie, voudrait que toutes les voies qui mènent à l’utilisation scientifique et thérapeutique des cellules souches soient tracées parallèlement et simultanément.

Source: www.alsa.org