Maandelijkse Onderzoekssamenvatting voor Oktober 2005
08-11-2005
Roberta Friedman, Informatiecoördinator Onderzoeksafdeling ALSA
RNA en Gen lezing : Rol in ALS Wordt Toegelicht op Neurologisch Congres
De mutantproteïne die verantwoordelijk is voor sommige vormen van erfelijke ALS kan in wisselwerking staan met een proteïne die DNA helpt te lezen, aangezien de twee proteïnen schijnen samen te smelten in cellen die gekweekt worden in het lab. De transcriptiefactor, genaamd HoxB2, kleeft aan de mutant SOD1 en twee andere proteïnen die samen in abnormale hoeveelheden van proteïneophopingen worden teruggevonden in de hersenen en het ruggenmerg van muizen met de SOD1 mutatie. Onderzoeker Dr. William Schlaepfer wil op het aanstaande congres van de Society for Neuroscience de rol van RNA in neurodegeneratieve ziekten toelichten.
Alsin en Axonale Functie, Nieuwe Aanwijzingen in ALS
Een mogelijk antwoord op het raadsel in verband met de rol die de proteïne alsin speelt bij ALS is gepubliceerd door professor Christopher C.J. Miller en zijn collega’s van het King’s College in Londen, die hebben aangetoond dat de proteïne, die veranderd in het jeugdbegin van ALS, de groei van zenuwvezels kan leiden. Alsin wordt samen gevonden met een signaalproteïne, Rac genaamd, die de zenuwvezels helpt hun doel te bereiken. Beide proteïnen werden gelokaliseerd in de groeikegels van de axons, aldus de onderzoekers. Zij toonden ook aan dat alsin de ontwikkeling van de groei van zenuwvezels bevordert.
Nieuwe inzichten in de mogelijke functies van alsin en hoe zijn tekorten ALS kan veroorzaken, wordt ook verstrekt door professor Jean-Pierre Julien en zijn medewerkers.
Zij vinden de alsinproteïne in het centrosoom, het deel van de cel dat de microtubule proteïnen produceert die belangrijk zijn om cellen te helpen bij het leiden van de nodige materialen. In motorneuronen, staan deze essentiële proteïnen de zenuwvezels toe om te functioneren en de verre toevoerlijnen tussen het cellichaam en de doelcel te handhaven.
Nog een andere aanwijzing in de rol die alsin speelt, is de ontdekking van een genetische tekortkoming die voorkomt bij muizen die sommige aspecten van de ziekte van het motorneuron nabootsen. Hoewel de wobblermuis ( verlamde achterpoten ) reeds 50 jaar geleden werd ontdekt en gebruikt werd om ALS te modelleren bij het ontwerpen van de SOD1 mutantknaagdieren, hebben de onderzoekers pas nu het exacte gendefect in deze spontane mutatie bepaald. Professor Harald Jockusch, van de Universiteit van Bielefeld in Duitsland, en zijn medewerkers, tonen de verandering in het Vps54 gen. Het eiwit geproduceerd door dit gen is betrokken bij de behandeling en het afscheiden van cellulaire materialen, en staat in wisselwerking met de microtubulen. De mutantmuizen vertonen ook schade aan de motorneuronen en de spermacellen. Alsin mutatie beïnvloedt ook het vesiculair vervoer, al is dat zeldzaam. ALS produceert veranderingen in een vesicaal bijbehorende proteïne (VABP) die helpt om materiaal binnen de cellen te bewegen.
ALSA blijft het onderzoek naar de rol van alsin en axonvervoer in ALS financieren, in de hoop nieuwe doelstellingen voor therapeutische interventies te vinden.
Helpende Zenuwherstelling
Door de ALSA gesteunde onderzoeker, professor Stephen Strittmatter, publiceerde nieuwe informatie over de moeilijkheden die het zenuwstelsel ondervindt om zichzelf te herstellen.
Hij en zijn collega’s van de Yale University gebruiken het visuele systeem van muizen als model, om te zien hoe de herstelling plaatsvindt. De verbindingen tussen de neuronen die muizen moeten toelaten om te zien worden gevormd kort na de geboorte. Na deze zogenaamde kritische periode, kunnen experimentele manipulaties de manier waarop de ogen zien niet meer beïnvloeden. De kritische periode van flexibiliteit in het visuele systeem van de muis wordt verlengd bij muizen die de receptor Nogo missen, een inhibitor* die zenuwvezels verhindert zichzelf te herstellen na verwonding. De Nogo receptor is een veelbelovend therapeutisch doel om zenuwen te helpen bij de hergroei. Met de steun van de ALSA, zet Strittmatter zijn inspanningen verder om de Nogo receptor te bestuderen en te begrijpen hoe het zenuwherstel plaatsvindt.
* inhibitor: Een inhibitor is een stof die er voor zorgt dat een chemische reactie niet kan plaatsvinden. Op deze manier kan een reactie voorkomen of uitgesteld worden.
Metabolische Celfactor Betrokken bij ALS
Afgelopen zomer publiceerden onderzoekers uit Uruguay hun bevindingen dat de proteïne Nrf2 motorneuronen kan helpen overleven. Wanneer de factor in de steunende cellen wordt opgevoerd, de zogenaamde astrocytes, dan leven de motorneuronen die groeien in de laboratoriumschaaltjes naast de astrocytes langer. Bij ratten met de mutante SOD1 proteïne, tonen de astrocytes van het lumbale ruggenmerg verhoogde waarde aan Nrf2, misschien als deel van een poging om schade te voorkomen. Het opvoeren van de hoeveelheid Nrf2, zoals de onderzoekers deden, kan misschien een aanzet zijn tot een behandeling.
Ook Britse onderzoekers hebben bewijsmateriaal dat Nrf2 linkt aan ALS. Dr. Pamela Shaw van de Universiteit van Sheffield in Groot-Brittannië en haar medewerkers bekeken welke genen actief waren in de in het lab groeiende motorneuronen die de mutant SOD1 uitdrukken.
De onderzoekers vonden een duidelijke daling van activiteit in een groep beschermende genen die door Nrf2 worden gecontroleerd, veranderingen in de activiteit van andere genen in de biologie van ALS zijn eveneens verdacht.
SOD1 Mutant Moleculen Kenmerkend bij Cellulair Afval
Mutaties die verbonden zijn bij sommige vormen van erfelijke ALS produceren een molecule die bekend staat om zijn vernietiging van het cellulaire systeem van afvalverwijdering, proteasome genaamd. Gezuiverde, metaalvrije versies van het enzym schijnen gemakkelijker te worden vernietigd. De enkele molecule vorm van SOD1, gemuteerd of niet, wordt gemakkelijker behandeld dan de normale versie die als paar bestaat. De onderzoekers verdenken de onstabiele mutantmolecule ervan de gebieden te openbaren die een beter doel vormen voor de proteasome. De door de ALSA gefinancierde onderzoekers blijven de structuur en eigenschappen van de SOD1 mutant verder onderzoeken, om zo een manier te proberen vinden om de storingen die ALS veroorzaakt te herstellen.
Abnormaliteiten van SOD1 Mutant Geopenbaard
Speurend in de mutant SOD1 moleculen met NMR technologie ( Nuclear Magnetic Resonance ), ontdekte een internationaal onderzoeksteam verlies van stabiliteit als uitkomst, als de gemuteerde vorm niet langer bekwaam blijkt om te verschijnen en samen te blijven in de gebruikelijke als paren gerangschikte staat. De onderzoekers, onder leiding van professor Joan Selverstone Valentine, van de Universiteit van Californië, bestudeerden zorgvuldig een SOD1 mutant terwijl zij zoveel mogelijk de gebruikelijke contactpunten binnen de molecule en tussen de moleculen bewaarden. Zij concludeerden dat de veranderde molecule, die al zijn metaalionen behoudt, onstabiele eigenschappen vertoont.
Kippenembryo Zorgt Voor Betere Kijk op het ALS Ziekteproces
Dr.Ray Roos en collega’s melden op de site van Neurobiology of Disease, de voordelen die het gebruik van kippenembryo’s biedt om de veranderingen in motorneuronen die ALS kunnen veroorzaken te bestuderen. Zij kunnen elektrische stroom gebruiken om genconcepten met de codering voor de verschillende vormen van de SOD1 mutant te leveren, direct in het ruggenmerg van het levende kippenembryo. Maar de mutant proteïne en abnormale korte versies van de normale proteïne voegden zich samen in de cellen van het embryo en doodden deze cellen. Dit model zou een nuttig hulpmiddel kunnen zijn om de giftigheid van de SOD1 mutatie te bestuderen en een manier verstrekken om nieuwe therapeutische kandidaten te testen.
IGF-1 Helpt ALS Knaagdieren
De trofische factor IGF-1 kan het leven van ratten met de SOD1 mutatie verlengen, de ratten kregen de mutatie door gentherapie of door een directe ononderbroken infuus rond het ruggenmerg. Japanse onderzoekers van de Okayama University, geleid door professor Koji Abe, tonen aan dat de IGF-1 behandeling werkt door overlevingsberichten binnenin de cel te beïnvloeden. Normaal zet de trofische factor zijn receptor op de celoppervlakken, en de geactiveerde receptorreeksen die in dit spel betrokken worden geven een waterval van signalen die de overleving van de cel bevorderen. De proteïnen in deze cascade zijn slecht uitgedrukt in de motorneuronen die nog overleven bij de zieke ALS rat, een infusie met IGF-1 schijnt de proteïnen te normaliseren en de overlevingssignalen te versterken.
Zenuwsterfte bij ALS Ratmodel
Onderzoekers van het John Hopkins Instituut die samenwerken met Dr. Nicholas Maragakis hebben precies onderzocht hoe het ALS ratmodel sterft. Zij ontdekten dat de zenuw die tot het diafragma leidt verlies van vezels en verlies van omvang in zijn elektrosignaal heeft. De diafragmaspier krimpt. Maar er zijn geen bewijzen dat de zenuweinden eerst afsterven, een proces dat men "dying back" noemt. De onderzoekers merken op dat het snelle ziekteverloop bij de rat het "dying back" proces kan verhinderen, vergelijkbaar met het muismodel.
De motorneuronen worden relatief gespaard in de zenuwkernen van de schedel bij de rat, het meeste verlies van motoreenheden komt voor in het lumbosacraal ruggenmerg.
Bepaalde SOD1 Mutaties Veroorzaken Meer Agressievere Vormen van ALS
Onderzoekers die de geschiedenis van families met erfelijke ALS doorlichten van de afgelopen tweehonderd jaar hebben geconstateerd dat een bepaalde SOD1 mutatie kan leiden tot een vroegere dood door de ziekte, met genetische implicaties tot gevolg voor de beïnvloede individuen. De Australische onderzoeker, professor Garth Nicholson, verklaarde dat familiegeschiedenissen een krachtig effect hebben op de valine en glycine verandering bij het aminozuur 148 in de SOD1 proteïne. Met deze mutatie, stierven de met ALS getroffen leden van de familie bijna 10 jaar vroeger dan mensen met een andere mutatie in het enzym, ze stierven eerder tussen de leeftijd van 40 en 50 jaar dan later. De levensduur van alle drie onderzochte families was gemiddeld een decennium minder lang door de erfelijke ziekte, in vergelijking met de overlevingstijd bij sporadische ALS. De leeftijd waarop de ziekte begon was niet verschillend voor de drie mutaties in vergelijking met sporadische ALS. Maar blijkbaar veroorzaakt de erfelijke mutatie een agressievere vorm van ALS.
Stamcellen Vechten om Herstellingen uit te Voeren bij ALS Muizen
Bij zieke muizen met de SOD1 mutant, proberen hun eigen stamcellen moedig de schade te herstellen. Tijdens het begin en het verdere verloop van de op ALS lijkende storing, toont het ruggenmerg van de muizen stamcellen die zich verspreiden en de gebieden ingaan waar de motorneuronen sterven. ALSA blijft de zoektocht naar een efficiënte stamceltherapie verder financieren.
Manieren om Stamcellen te Maken Vermijden het Creëren van Levensvatbare Embryo’s
In een poging om stamcellen te maken die niet vereisen om een ontluikend menselijk leven te stoppen, hebben twee onderzoeksteams op de website van het vakblad "Nature", twee potentiële manieren bekend gemaakt om stamcellen die geschikt zijn voor therapeutische doeleinden te produceren, en eveneens te vermijden dat er een individu wordt vernietigd.
Professor Rudolf Jaenisch en zijn medewerkers creëerden muisembryo’s met een uitgeschakeld gen dat de vorming van het weefsel van de moederkoek verhindert, zodat het embryo zich nooit in de baarmoeder kan nestelen en groeien. De stamcellen van een dergelijk embryo kunnen geoogst worden in het blastocyststadium, zoals gebruikelijk is, en het uitgeschakelde gen kan worden geactiveerd in die cellen om volledig functionerende stamcellen te produceren.
Het tweede team, geleid door Dr. Robert Lanza, gebruikt een tegenovergestelde benadering om de zaak aan te pakken, ze nemen stamcellen van de muis maar ze bewaren opzettelijk de capaciteit van het embryo om tot een individu uit te groeien. De onderzoekers nemen één enkele cel, een routinetechniek die wordt gebruikt bij de in Vitro Bevruchting, en controleren of het in vitro embryo genetisch normaal is en dit op het tijdstip waarop het embryo uit acht cellen bestaat. De onderzoekers toonden de enkele cel die zou kunnen gebruikt worden om een lijn van stamcellen af te leiden die alle weefsels van het lichaam zou vormen. De oplossing was de geïsoleerde cel (blastomeer) in cultuur te brengen met andere embryonale stamcellen.
Professor Irving Weissman, stamcelonderzoeker bij de Stanford University in Californië, zei dat alle wegen die leiden naar het wetenschappelijk en therapeutisch gebruik van stamcellen parallel en tegelijkertijd zouden moeten lopen.
Bron: www.alsa.org
![Share](/sites/all/modules/addtoany/images/share_save_171_16.png)