Découverte d’un nouveau mécanisme virulent de la SLA

Des chercheurs ont découvert un nouveau mécanisme virulent de la SLA

La façon exacte dont la SLA endommage les motoneurones reste un des grands mystères de la médecine. Six dysfonctionnements au moins dans les cellules seraient à l’origine de la mort des nerfs qui régissent les mouvements musculaires, mais aucun de ces dysfonctionnements ne s’avère plus déterminant que les autres.

De nouvelles études menées par une équipe de recherche canadienne et des collaborateurs japonais, aidés en cela par le Packard Center pour la recherche sur la SLA à Johns Hopkins, renforcent les anciennes théories qui prétendaient que la cause de la dégénérescence des motoneurones est probablement externe aux cellules. Leurs travaux décrivent un mécanisme dans lequel une molécule virulente distordue se sépare des cellules proches du motoneurone pour ensuite le dégénerer.

Ces études, qui ont été décrites dans un récent numéro de Nature Neuroscience (à consulter online sur www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn1603.html), peuvent se concentrer sur les recherches thérapeutiques des régions environnantes des cellules, qui sont plus faciles d’accès.

Le travail, qui est dirigé par le chercheur de Packard Jean-Pierre Julien de l’Université Laval du Québec, est en majeure partie basé sur l’étude de souris porteuses d’un gène humain mutant SOD1, qui est responsable de la forme familiale de la SLA. Ces souris développent la SLA et meurent, alors que celles qui ont un SOD1 normal ne sont pas atteintes par la maladie.

Au cours d’études antérieures dans lesquelles seules quelques cellules des souris étaient porteuses du mutant SOD1, l’équipe de Julien a constaté à son grand étonnement que malgré le fait que les motoneurones pouvaient porter le mutant, ils ne dépérissaient pas aussi longtemps que le SOD1 restait normal dans les cellules avoisinantes. Et que les motoneurones sains pouvaient inversément être atteints et dépérir lorsque les cellules avoisinantes étaient porteuses du mutant SOD1. D’autres chercheurs de Packard confirment ces résultats surprenants qui soulignent l’importance de l’environnement des motoneurones dans le développement de la maladie. Ils ont défini le phénomène comme “Théorie du Mauvais Voisinage”.

Les récentes études effectuées par l’équipe de Julien ont révélé que le mutant déformé SOD1 est de préférence “repoussé” des cellules du système nerveux - sécrété par les motoneurones et d’autres cellules proches - vers le milieu environnant de la cellule. Les chercheurs ont remarqué que, arrivé là, le mutant SOD1 devient immédiatement virulent pour les motoneurones qu’il rencontre. Il peut également exciter les cellules immunitaires proches – les microglies – qui libèrent à leur tour des agents destructeurs de neurones.

L’équipe a entamé ses recherches au petit bonheur, se servant pour cela de la méthode Yeast Two-Hybride, une technique moderne qui utilise une protéine de cellule comme “appât” pour observer ce qui associe d’autres molécules au mutant SOD1. Ce mutant fut relié de façon constante à des chromogranines, qui ont un lien étroit avec les systèmes secréteurs de cellules. L’équipe a découvert dans les cultures de cellules nerveuses aussi bien que dans la moelle épinière de la souris mutée la présence du mutant SOD1 (mais pas le SOD1 normal) couplé à des chromogranines. Les chercheurs ont en outre retrouvé ces couples dans tout un système de sécrétion de cellules. Ce système “d’emballage” est appelé réseau trans-Golgi. Plus la souris est âgée, plus on voit appraître des molécules couplées. Julien pense que les chromogranines accompagnent le mutant SOD1 et l’aident à sillonner les voies sécrétrices de la cellule.

Les chercheurs ont également découvert que la production de chromogranine, suivie de la sécrétion du mutant SOD1, est augmentée dramatiquement dans les cellules qui se trouvent à proximité des motoneurones et que celles-ci sont plongées dans la molécule déformée. Quand un motoneurone est assiégé de l’extérieur, les molécules virulentes situées sur sa paroi offrent peut-être aux cellules une dernière chance d’utiliser leurs possibilités. Il s’agit là d’une partie de la pathologie SLA qui n’a pas encore été étudiée.

Ces recherches sont appuyées par le Centre Robert Packard pour la recherche sur la SLA, l’ALS Association, l’Institut Canadien pour les Recherches sur la Santé, l’Association ALS Canada, l’Association japonaise pour la promotion de la Science et la Fondation Japonaise de Neurologie et de Santé Psychique.

Les chercheurs qui ont participé à cette étude sont: Makoto Urushitani de l’Université de Laval, Attila Sik, Takashi Sakurai, Nobuyuki Nukina et Ryosuke Takahashi de la RIKEN Brain Science Institute de Saitama au Japon.

Source: www.alscenter.org