Résumé des recherches du mois Janvier 2007

Fréquence de la SLA, publié dans Neurology

Une évaluation mise à jour de la fréquence de plusieurs disfonctionnements neurologiques a été publiée dans la revue Neurology. Elle est le fruit d’une collaboration entre Deborah Hirtz, M.D., et le National Institute of Neurological Disorders and Stroke at the National Institutes of Health, et est basée sur un tour d’horizon de la littérature actuelle. Elle évoque aussi le problème de la fréquence de la SLA (ou “maladie de Lou Gehrig”). “L’évaluation actualisée et précise du nombre de gens atteints d’un disfonctionnement neurologique est nécessaire pour comprendre le poids qui pèse sur eux, mais aussi sur leur famille et sur la société, qui doit planifier et effectuer des recherches sur ses causes et son traitement, et proposer des services appropriés aux malades,” constate Hirtz dans son communiqué de presse.

Une étude séparée effectuée en Lombardie (Italie), démontre que la fréquence de la SLA y est comparable à celle dans le reste du monde. Le rapport du groupe de chercheurs SLALOM, dirigé par Ettore Beghi, M.D., du Mario Negri Institute à Milan, fut publié en janvier dans la revue Neurology.

 

Mutant progranulin dans la DLFT, SLA

Des chercheurs ont signalé dans la revue Neurology de janvier un mutant dans le codage du gène de la protéine progranulin chez un patient qui présentait un changement cognitif et appartenait à une famille dans laquelle la SLA était essentiellement héréditaire, et chez deux autres patients ayant des antécédents familiaux de changements cognitifs. Dirigé par Jordan Grafman, Ph.D., des National Institutes of Health, et composé de chercheurs de l’Indiana University et de collaborateurs en Italie, l’équipe internationale a découvert que le mutant du progranulin provoquait chez ce patient des symptômes de dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) mais pas d’anomalie motrice définitive. Le gène progranulin se trouve sur le chromosome 17, à un endroit qui diffère de celui des autres mutants qui causent la DLFT. Le gène progranulin produit des protéines pouvant stimuler la croissance et la santé des neurones.

 

Détérioration de la déglutition de certains patients atteints de DLFT

Des aspects de la dégénérescence lobaire fronto-temporale chevauchent chez certains patients ceux de la SLA. La dysphagie ou déglutition perturbée, qui apparaît souvent quand la SLA progresse et qui peut être le symptôme de l’amorce de la phase bulbaire de celle-ci, pourrait donc aussi se produire en cas de dégénérescence lobaire fronto-temporale. Lors d’un examen à fibre optique endoscopique par Bruce Miller, M.D., et ses collègues de l’Université de Californie, San Francisco, d’une série de 21 patients souffrant de DLFT examinés, 12 d’entre eux présentaient des anomalies de déglutition. Quatre membres du personnel soignant ont signalé que leurs patients avaient des problèmes de déglutition. Les chercheurs en ont conclu que l’apparition des troubles de la déglutition en cas de DLFT indique une progression de la maladie dans le cerveau.

 

La modification du gène qui traite le fer est associée à la SLA

Leonard H. Van den Berg, M.D., Ph.D., du Centre Médical Universitaire d’Utrecht, et ses collègues ont démontré que la modification dans un gène, impliqué dans la façon dont le corps humain traite le fer, peut être associée à certains cas de SLA. D’autres études effectuées auprès de la population irlandaise et anglaise ont prouvé que ce type de modification génétique était deux fois plus fréquent chez les personnes atteintes de SLA que chez celles qui ne souffraient pas de cette maladie. (voir résumé du mois de septembre 2005).

Des recherches auprès de la population des Pays-Bas, publiées dans le numéro de janvier des Archives of Neurology, indiquent elles aussi que les gens dont les 2 copies du gène HFe ont muté en H63D sont deux fois plus souvent atteints de SLA. Quand seule une des 2 copies a muté, la maladie n’apparaît que plus tard. Les mutations dans le gène Hfe peuvent provoquer un excès de fer (hémochromatose). Le déséquilibre en fer dans les neurones peut produire des changements similaires aux dégâts constatés en cas de SLA. Un bel exemple de modification de gène qui, jointe à d’autres facteurs, pourrait générer la maladie.

 

Augmentation précoce de protéines de métal, de lipides peroxydes, chez la souris SOD1

Les modifications précoces dans les métalloprotéines cuivre-zinc, et dans les sous-produits lipidiques de la moelle épinière peuvent être des signes de SLA. Cette découverte faite sur une souris SOD1 fut publiée par un team japonais dirigé par Toyofumi Suzuki, Ph.D., de la Nihon University, Chiba, dans le numéro de janvier de Toxicology. Ces augmentations ont apparu chez la souris après huit semaines, donc bien avant l’apparition d’autres symptômes. L’augmentation de certaines formes de protéines, appelées métallothionéines, s’est poursuivie lorsque la souris a commencé à être paralysée. Ces protéines contribuent à la gestion des ions de métal nécessaires aux enzymes essentiels telle que le superoxyde dismutase cuivre-zinc (SOD1), qui est altérée dans certaines formes de SLA héréditaire. Ces changements suggèrent que les protéines métallothionéines tentent de contrecarrer la pression oxydante de la maladie.

Selon David Borchelt, Ph.D., et ses collègues de la Johns Hopkins University, Baltimore, Md, l’ion de cuivre dans la molécule SOD1 pourrait permettre de comprendre comment l’enzyme s’altère dans certaines mutations provoquant la SLA. Dans le Journal of Biological Chemistry de janvier, il écrit que l’ion de cuivre pourrait être vital pour l’appariement stable de l’enzyme SOD1, qui est sa forme normale. Ces examens, sponsorisés par l’ ALS Association, consistent à manipuler des portions internes de la protéine afin de définir les éléments critiques du SOD1, qui provoquent la toxicité. Les recherches devraient permettre à cette équipe de chercheurs de relever les éléments minimaux requis dans le SOD1 pour que celui-ci génère la SLA.

 

Neurones moteurs inadaptés au tamponnage de calcium

Des chercheurs anglais et allemands ont constaté que quand on ajoute un flux de calcium à la SLA, les neurones moteurs semblent seulement diminuer la capacité de traitement du calcium d’autres types de cellules nerveuses. Dans une publication online de la revue Cell Calcium de janvier, Ludo Van Den Bosch, Ph.D., ses collaborateurs de la Medical School à Hannovre et ceux de l’Université de Sheffield, ont démontré que les neurones moteurs in vitro répondent aux stimulations par un influx accru de calcium qui sature le tamponnage de calcium de la mitochondrie. Les neurones moteurs avaient en fait des densités de mitochondrie inférieures à celles d’autres neurones. Ceci pourrait expliquer la vulnérabilité sélective des neurones moteurs dans le processus pathologique de la SLA, qui affecte probablement la mitochondrie.

 

L’immunisation contre la protéine mutante SOD1 aide la souris

Immuniser une souris SOD1 avec la protéine mutante elle-même, pour inciter le système immunitaire à détruire ce que le corps produit, aiderait la souris porteuse du mutant à survivre plus longtemps. La publication online du team de Jean-Pierre Julien, Ph.D., Université de Laval, Québec, Canada, dans Proceedings of the National Academy of Sciences de janvier, démontre en effet qu’une vaccination avant l’apparition des symptômes peut prolonger la survie de souris porteuses de deux mutants SOD1 différents. La stratégie est basée sur la découverte récente que, comme la protéine SOD1 est sécrétée par des cellules, le système immunitaire peut la déceler. Une approche par vaccination peut donc générer une réponse comme celle donnée à une protéine étrangère. Seul des examens sur des êtres humains pourraient confirmer l’efficacité de cette stratégie sur des gens porteurs du mutant SOD1.

 

La RNAi prolonge la vie de souris porteuses du SOD1

Selon un article publié dans les Archives of Neurology de janvier, les souris SOD1 vivent plus longtemps avec leur maladie si on les croise avec des souris porteuses d’un gène capable de produire la RNA légèrement interférante, qui enraye la production de la protéine SOD1. Le team dirigé par Hidehiro Mizusawa, M.D., Ph.D., de la Tokyo Medical and Dental University, a déjà démontré par le passé que la maladie apparaissait aussi plus tard chez ces souris. C’est une nouvelle preuve que l’approche thérapeutique RNAi peut être prometteuse pour la SLA.

 

Le VEGF retarde l’apparition de la maladie chez les souris SOD1

Selon le Journal of Neuroscience de janvier, la survie de souris SOD1 peut être prolongée si elles disposent d’un gène produisant une surdose de VEGF. Ces souris à double mutant vivent environ 20 jours en plus sans présenter de symptômes, mais dès que ceux-ci apparaissaient, l’évolution de la maladie était aussi rapide que chez d’autres souris. Ce rapport de l’équipe dirigée par David Greenberg, M.D., Ph.D., Buck Institute, Novato, et de ses collègues de l’Université de Heidelberg, confirme que la molécule de soutien peut protéger les neurones moteurs contre l’action toxique du SOD1. Des stratégies de traitement permettant de renforcer l’exposition des neurones moteurs au VEGF sont en ce moment à l’étude.

 

Récepteur cannabinoïde prolongeant la vie de souris SOD1 dès les premiers symptômes

Des chercheurs de l’University of Arkansas, Little Rock, ont publié des découvertes déjà présentées l’automne dernier lors de la réunion de la Society for Neuroscience. Elles prouvent qu’un médicament sélectif qui agit sur un récepteur cannaboïde particulier augmente de quelques semaines la durée de vie des souris SOD1. L’effet bénéfique se produisit lorsque le traitement médicinal fut entamé au moment où la souris présentait les premiers symptômes de la maladie. John Crow, Ph.D., et Paul Prather, Ph.D., en ont conclu, dans leur contribution au Journal of Neuroscience de janvier, que l’effet cannabinoïde se produit très probablement au niveau de la modulation de l’inflammation. D’autres découvertes suggestives ont été révélées par des chercheurs anglais (voir le résumé des recherches du mois de mai 2006), qui ont trouvé que les souris SOD1, dont les cellules étaient dépourvues d’un des récepteurs naturels de cannaboïdes, vivaient plus longtemps, mais que l’amorce de la maladie restait la même. Des tests cliniques précis devront démontrer si cette catégorie de médicaments peut ou non tenir ses promesses dans le traitement de la SLA. L’ALS Association soutient les recherches complémentaires effectuées sur le potentiel de ces cannaboïdes, mais tient à signaler que le mélange avec la marihuana n’a pas encore prouvé son efficacité dans le traitement de la maladie.

 

Une protéine inflammatoire se transforme dans les cellules glia des souris SOD1

Caterina Bendotti, M.D., Ph.D., ses collègues du Mario Negri Institute à Milan, Italie, et des collaborateurs de l’Université de Palerme ont démontré qu’au cours de la maladie, qui affecte les souris porteuses du mutant SOD1, une protéine impliquée dans l’inflammation change de la façon la plus visible dans les cellules glia. La HMGB1 est une protéine qu’on trouve dans le noyau de la plupart des cellules qui peuvent activer les processus d’inflammation. Selon les découvertes rapportées dans les Neuroscience Letters de janvier, elle pourrait former un nouvel objectif permettant de découvrir des thérapies potentielles pour la SLA.

 

La SLA affecte certains niveaux de protéines

Des chercheurs italiens ont observé les changements de niveau des protéines de souris SOD1 en début de vie, avant l’apparition des symptômes, et ont découvert que des volumes altérés de protéines touchent les molécules qui agissent sur la fonction mitochondriale (qui gère les dépôts anormaux dans les cellules) et affectent la réaction des cellules face à cette menace. Ils ont en outre constaté une modification dans la cyclophiline A, une molécule qui protège les cellules contre la dégradation oxydative. Le team de Valentina Bonetto du Dulbecco Telethon Institute et des collègues du Mario Negri Institute, Milan, Italie, a publié ses découvertes dans les Biochemical and Biophysiological Research Communications de décembre dernier.

 

La moelle osseuse peut produire des précurseurs neuraux chez l’être humain

Un team dirigé par John Yu, M.D., au Cedars-Sinai medical center à Los Angeles, a écrit dans le Journal of Neuroscience Research de février 2006 que des cellules souches prélevées dans la moelle osseuse peuvent former des cellules similaires à des neurones et que celles-ci peuvent être cultivées en grand nombre in vitro. Elles fonctionnent avec le même système de signaux électriques que les neurones. Implantées dans les tissus cérébraux d’un embryon de poussin, elle se sont multipliées et comportées comme des cellules souches neurales. L’équipe a aussi identifié plusieurs gènes guides du processus de prolifération, qu’on peut manipuler pour augmenter rapidement l’apport en cellules souches neurales dérivées de la moelle osseuse.

 

Échantillonnage de liquide amniotique proposé comme source de cellules souches

Un team de la Wake Forest University, dirigé par Anthony Atala, M.D., et des collègues du Harvard and Children’s Hospital, constatent dans le Nature Biotechnology de janvier que des cellules souches trouvées dans des échantillons de liquide amniotique, provenant d’examens prénatals, peuvent générer des neurones pouvant être implantés et s’intégrer dans le cerveau d’une souris nouveau-née. Il s’agit de cellules dont le foetus s’est séparé. L’augmentation du pourcentage de cellules souches survivantes était en fait dû à un facteur neurodégénératif, provoqué par le manque héréditaire d’un enzyme essentiel chez la souris, baptisée “twitcher”. Cette découverte suggère une source alternative de cellules souches, qui ne pose pas de problèmes éthiques et permet une approche thérapeutique de maladies comme la SLA. Des recherches ultérieures devront confirmer et étendre les possibilités de cette découverte.

 

Souris “twitcher” sauvée grâce à la combinaison d’une thérapie génétique et un traitement à base de moelle osseuse

Les cellules nerveuses de la souris, utilisée par les chercheurs mentionnés ci-dessus, moururent lorsqu’une défaillance de l’enzyme causait l’accumulation de mauvaises graisses dans les poches de stockage appelées lysozymes. Ce dérèglement, nommé maladie de Krabbe chez l’être humain, tue la souris peu de temps après sa naissance. La thérapie génétique combinée, appliquée à la souris pour remplacer le gène défectueux, s’avéra beaucoup plus efficace quand on pratiqua en même temps une transplantation de la moelle osseuse. Selon les chercheurs, le remplacement de cette moelle enraierait l’inflammation cervicale. La découverte fut publiée par l’équipe de Mark Sands, Ph.D., de la Washington University à St. Louis, dans Molecular Therapy de janvier. Les recherches sur la SLA ont révélé que l’inflammation est un aspect important de la maladie et certaines tentatives de thérapie par la moelle osseuse suggèrent qu’il vaut la peine de poursuivre ces recherches dans cette maladie, peut-être sous forme de thérapie qui aurait sa place dans une stratégie de traitements combinés.

Source: www.alsa.org

Traduction: Sociaal Vertaalbureau Brussel Onthaal