Onderzoekssamenvatting Januari 2007

Het voorkomen van ALS gepubliceerd in Neurology

Geactualiseerde ramingen van het voorkomen van verscheidene neurologische aandoeningen gebaseerd op een overzicht van de bestaande literatuur werden gepubliceerd in Neurology door een samenwerking waarin Deborah Hirtz, M.D., betrokken was met het National Institute of Neurological Disorders and Stroke aan de National Institutes of Health. De ramingen houden discussie in van het voorkomen van ALS. “Actuele accurate ramingen van het aantal mensen getroffen door neurologische aandoeningen zijn nodig om de belasting te begrijpen van deze aandoeningen op patiënten, families en op de maatschappij en om onderzoek te plannen en uit te voeren aangaande hun oorzaken en behandeling en om passende diensten te verschaffen aan mensen die lijden aan deze ziekten” zei Hirtz in een persmededeling.

Een afzonderlijke studie uitgevoerd in Lombardije, Italië, toont aan dat het voorkomen daar van ALS gelijk is aan dat elders in de wereld. Het verslag van de SLALOM groep van onderzoekers, geleid door Ettore Beghi, M.D., van het Mario Negri Instituut in Milaan, werd in januari gepubliceerd in Neurology.

Progranuline mutatie in FTLD, ALS

Een mutatie van het gen dat codeert voor het proteïne progranuline werd gevonden in een patiënt met cognitieve veranderingen die van een familie is waarin ALS vererfd wordt op dominante wijze, even goed als in twee andere patiënten met een familiegeschiedenis van cognitieve veranderingen, zo werd online gerapporteerd door onderzoekers in Neurology in januari. Geleid door Jordan Grafman, Ph.D., van het Nationaal Gezondheidsinstituut, en medewerkers aan de Indiana Universiteit en in Italië, vond het multinationaal team van onderzoekers dat de mutatie van progranuline in deze particuliere patiënt de symptomen produceerde van frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) alhoewel er geen definitieve motorische symptomen voorhanden waren. Het progranuline gen zit op chromosoom 17 op een andere locatie dan andere mutaties die ook FTLD veroorzaken. Het progranuline gen produceert proteïnes die eigenschappen zouden kunnen hebben van ondersteunen van groei en gezondheid van neuronen.

Slikken aangetast in sommige FTLD patiënten.

Een overlapping met een gemeenschappelijk aspect van ALS komt voor in minstens sommige patiënten met frontotemporale lobaire degeneratie. Dysfagie, of gestoord slikken, komt dikwijls voor wanneer ALS voortschrijdt en kan het zich voordoende symptoom zijn van bulbaire ALS, en nu blijkt dat dit probleem zich ook kan voordoen in frontotemporale lobaire degeneratie . Een reeks van 21 FTLD patiënten onderzocht door Bruce Miller, M.D., en collega’s aan de universiteit van Californië, San Francisco, toonden abnormaliteiten bij glasvezel-endoscopisch onderzoek van het slikken in 12 ervan. Vier van de zorgverstrekkers van de patiënten hadden een probleem met slikken aangegeven. De onderzoekers besloten dat het voorkomen van een slikaantasting in FTLD progressie aangeeft van de aandoening tot in de hersencentra die de spieren in de keel coördineren.

Ijzerverwerkend gen verandering geassocieerd met ALS

Leonard H. Van den Berg, M.D., Ph.D., aan het Universitair Centrum in Utrecht, en collega’s, toonden aan dat wijziging in een gen betrokken bij het verwerken van ijzer in het lichaam zou kunnen geassocieerd zijn met sommige gevallen van ALS. Andere onderzoekers hebben aangetoond dat deze genvariatie geassocieerd is met ALS en bijna twee keer zo veel voorkomt bij mensen met ALS dan in zij die de aandoening niet hebben voor bestudeerde populaties in Ierland en in het V.K. (zie Journal News, Sept 2005).

Onderzoek in de Nederlandse populatie, nu gepubliceerd in januari in de Archives of Neurology, toonde tegelijkertijd dat mensen met beide kopijen van het gen voor HFE, veranderd door de H63D mutatie, twee keer zo dikwijls ALS hebben. Die met enkel één veranderde kopij, en met ALS, tenderen om ALS later in het leven te krijgen. Mutaties in het Hfe gen kunnen resulteren in de ijzeroverschotaandoening gemoemd hemochromatose. Veranderende ijzerevenwichten in neuronen kunnen gelijkaardige veranderingen produceren zoals bij de schade gezien bij ALS. Dit is een voorbeeld van een genvariatie die tesamen zou kunnen werken met andere factoren om de aandoening te verwekken.

Metaalproteïnen, lipide peroxiden, verhogen vroegtijdig in SOD1 muizen.

Vroegtijdige veranderingen in het ruggenmerg in metaal bevattende proteïnen, in de metalen koper en zink, en in lipide nevenproducten, kunnen kenmerken zijn van ALS ten minste in een muismodel zoals gerapporteerd door Japanese onderzoekers. Het team geleid door Toyofumi Suzuki, Ph.D., aan de Nihon Universiteit, Chiba, publiceerde in Toxicology in januari. De toenames worden merkbaar op acht weken in muizen, lang voordat ze enig symptoom vertonen. Bepaalde vormen van de proteïnen, genoemd metallothioneïnes, stegen verder terwijl de muizen verlamming ontwikkelden. Deze proteïnen helpen de benodigde metaalionen voor essentiële enzymen verwerken zoals het koper, zink superoxide dismutase (SOD1), het enzyme dat gewijzigd is in sommige vererfde vormen van ALS. De onderzoekers besloten dat de veranderingen suggereren dat de metallothioneïne proteïnen oxidatieve stress proberen tegen te gaan in de aandoening.

Volgens bevindingen gepubliceerd door David Borchelt, Ph.D., en collega’s aan de Johns Hopkins Universiteit in Baltimore kunnen koper ionen bevat in de SOD1 molecule de sleutel vormen tot hoe het enzyme wordt gewijzigd door sommige mutaties die ALS veroorzaken. Zoals gemeld in de Journal of Biological Chemistry in januari, kan het koper ion vitaal zijn voor de stabiele paring van het SOD1 enzyme wat zijn normale vorm is. De bevindingen maken deel uit van een poging gefinancierd door The ALS Association om interne delen van het proteïne te manipuleren teneinde de voor de toxiciteit kritische elementen binnen SOD1 te definiëren. Het onderzoek zou het onderzoeksteam moeten toelaten de minimale elementen binnen SOD1 in kaart te brengen die vereist zijn om ALS te verwekken.

Motorneuronen geen meester in het bufferen van calcium

De motorneuronen blijken alleen maar de calciumverwerkende bekwaamheid van andere zenuwceltypes te mankeren, wat getuigt van de calciumflow in ALS, volgens onderzoek van Britse en Duitse onderzoekers. Online publicerend in januari in Cell Calcium, toonden Ludo Van Den Bosch, Ph.D., en medewerkers aan de Medische School in Hannover en de Universiteit van Sheffield, in laboratoriumschalen motorneuronen reagerend op stimulatie door verhoogde inflow van calcium die de calciumbuffering van mitochondria verzadigd.

In feite hadden de motorneuronen lagere densiteiten van mitochondria dan andere neuronen. Dit zou de selectieve kwetsbaarheid van motorneuronen kunnen verklaren aan het ziekteproces in ALS waarvan vermoed wordt dat dit de mitochondria aantast.

Immunisatie tegen SOD1 mutant proteïnen helpt muizen.

Immunisatie van muizen met de SOD1 mutatie gebruik makend van het mutant proteïne zelf om het immuunsysteem aan te zetten tot de destructie van wat het lichaam produceert helpt muizen met de mutatie om langer te overleven volgens onderzoek door Jean-Pierre Julien, Ph.D, van de Universiteit van Laval, Quebec, Canada, en zijn collega’s. In januari online publicerend in de Proceedings of the National Academy of Sciences, toonde het Canadese team dat vaccinatie nog vooraleer symptomen optreden de overleving in twee verschillende SOD1-mutatie dragende muizen kon verlengen. De strategie was gebaseerd op de recente bevinding dat het SOD1 proteïne afgescheiden wordt door cellen en aldus het immuunsysteem toelaat dat te zien zodat een vaccinatie benadering een antwoord zou kunnen verwekken alsof het proteïne lichaamsvreemd zou zijn. Alleen testen op mensen zou in staat kunnen zijn aan te tonen dat deze strategie werkt bij mensen met de SOD1 mutatie.

RNAi verlengt het overleven bij SOD1 muizen

Japanese onderzoekers publiceerden in januari in Archives of Neurology dat muizen met de SOD1 mutatie langer overleven met de aandoening indien gekruist met muizen die ook het gen dragen om kleine interfererende RNA te produceren dat productie van SOD1 proteïne inhibeert. Deze onderzoekers geleid door Hedehiro Mizusawa, M.D., Ph.D., aan de Medische en Tandheelkundige Universiteit van Tokyo, hadden eerder al getoond dat die muizen ook een vertraagde aanvang van de aandoening hebben. Dit is verder bewijs dat RNAi een veelbelovende therapeutisch benadering voor ALS zou kunnen zijn.

VEGF toename vertraagt de aanvang bij SOD1 muizen

Zoals gemeld in januari in de Journal of Neuroscience, kunnen Californische en Duitse onderzoekers de overleving van de SOD1 muizen verlengen door het kweken met muizen met een gen dat meer dan de gewone hoeveeelheid VEGF produceert. De dubbele mutant muizen leefden ongeveer twintig dagen langer zonder symptomen, maar vertoonden even snelle progressie eens de aandoening verscheen. Dit verslag van het team geleid door David Greenberg, M.D., Ph.D., Buck Instituut, Novato, en collega’s van de Universiteit van Heidelberg verhoogt het bewijs dat deze ondersteunende molecule motorneuronen kan beschermen tegen de toxische actie van het SOD1. Behandelingsstrategieën om de blootstelling van motorneuronen aan VEGF te verhogen worden onderzocht.

Cannabinoïden startend bij de symptoomaanzet verlengen de overleving bij SOD1 muizen

Onderzoekers aan de Universiteit van Arkansas, Little Rock, publiceerden bevindingen, eerst gepresenteerd bij de bijeenkomst van de Society for Neuroscience tijdens de vorige herfst, dat een selectief geneesmiddel dat handelt als een particuliere cannabinoïdereceptor de levensduur verlengde met een paar weken bij SOD1 muizen. Het voordelig effect verscheen wanneer de medicamenteuse behandeling werd gestart bij de aanzet van symptomen bij de muizen. Meest waarschijnlijk werkt het cannabinoïde effect via modulatie van ontsteking, zo besloten de onderzoekers geleid door John Crow, Ph.D., en Paul Prather, Ph.D., publicerend in de Journal of Neuroscience in januari. Andere suggestieve bevindingen werden gemeld door Britse onderzoekers (zie monthly journal news for May 2006), die vonden dat SOD1-mutante muizen die een van de natuurlijke receptoren voor cannabinoïden ontbraken in hun cellen, een langer leven toonden maar geen verandering in het begin van de ziekte. Of deze klasse geneesmiddelen al dan niet beloften inhoudt voor behandeling van ALS moet nog aangetoond worden in goed ontworpen klinische testen. De ALS Association steunt bijkomend onderzoek naar het potentieel van cannabinoïden in ALS maar waarschuwt ervoor dat de mix van componenten in marihuana geen doeltreffendheid heeft aangetoond in de aandoening.

Ontstekingsproteïne verandert in gliale cellen bij SOD1 muizen

Caterina Bendotti, M.D., Ph.D., en collega’s aan het Mario Negri Instituut in Milaan, Italië, en medewerkers aan de Universiteit van Palermo, tonen aan dat een proteïne betrokken bij ontsteking tijdens de aandoening bij muizen met de mutatie in het SOD1 het meest duidelijk verandert in gliale cellen. Hoge mobiliteit groep box proteïne 1 (HMGB1) is een proteïne gevonden in de kern van de meeste cellen die ontstekingsprocessen kunnen activeren. Het zou een nieuwe target kunnen verschaffen tegen hetwelk potentiële behandelingsmiddelen bij ALS zouden kunnen worden gericht volgens de bevindingen gemeld in januari in Neuroscience.

Bepaalde proteïnegehaltes gewijzigd in ALS

Italiaanse onderzoekers zochten naar veranderingen in het gehalte aan proteïnen bij de SOD1 muizen en dit vroeg in het leven nog vooraleer symptomen verschenen en vonden dat de gewijzigde proteïnehoeveelheden die moleculen includeerden met een rol in de mitochondriale functie, de verwerking van abnormale afzettingen binnen cellen, en het cellulaire antwoord op stress. De onderzoekers vonden ook een verandering in cyclophiline A, een molecule dat de cellen beschermt tegen oxidatieve stress. Het team geleid door Valentina Bonetto aan het Delbecco Telethon Instituut en collega’s aan het Mario Negri Instituut van Milaan, Italië, publiceerden online in december in the Biochemical and Biophysiological Research Communications.

Beenmerg van mensen kan neuronale precursoren voortbrengen

Onderzoekers geleid door John Yu, M.D., aan het Cedars-Sinai medisch centrum in Los Angeles publiceerden in februari in de Journal of Neuroscience Research dat stamcellen genomen uit beenmerg zenuw-achtige cellen kunnen vormen, en zij kunnen de cellen in grote aantallen opkweken in het laboratorium. De cellen functioneren met dezelfde elektrische signaalgeving als neuronen. Ingeplant in hersenweefsel van kippenembryo verspreidden de cellen zich en gedroegen zich als neurale stamcellen. Het team identificeerde ook verscheidene genen die het proliferatieproces leiden dat kan gemanipuleerd worden tot snelle uitbreiding van de aanlevering van neuronale stamcellen afgeleid van het beenmerg.

Vruchtwaterstalen voorgesteld als bron van stamcellen

Onderzoekers aan de Wake Forest Universiteit, geleid door Anthony Atala, M.D., samenwerkend met Harvard en Collega’s van Children Hospital publiceerden in januari in Nature Biotechnology dat stamcellen gevonden in vruchtwaterstalen die overblijven van prenatale tests, neuronen kunnen genereren die zich inplanten en integreren in nieuwgeboren muishersenen. Deze cellen worden afgescheiden door de foetus. Het percentage van stamcellen dat overleefde werd zowaar verhoogd door een neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een vererfd gebrek aan een essentiëel enzyme in een muismodel, twitcher genoemd. Dit suggereert een alternatieve bron van stamcellen die ethische kwesties ontwijkt en toch een mogelijke therapeutische benadering van aandoeningen als ALS verschaft. Verder onderzoek zal nodig zijn om deze bevindingen te bevestigen en uit te breiden.

Twitcher muizen gered door een gecombineerde gentherapie en beenmerg behandeling.

In het muismodel gebruikt door de stamcelonderzoekers hierboven aangehaald, sterven stamcellen wanneer een enzymedefect accumulatie veroorzaakt van overtollige vetten in opslaglichaampjes genoemd lysozymen. Deze opslagaandoening, bij mensen aandoening van Krabbe genaamd, dood muizen snel na de geboorte. Aangetaste muizen aan dewelke een combinatie werd gegeven van een gentherapie om de defecte genen te vervangen, deden het veel beter wanneer ook een beenmergtransplantatie werd gedaan. De onderzoekers suggereerden dat klaarblijkelijk het beenmergtransplant hersenontsteking tegen gaat. Het team geleid door Mark Sands, Ph.D., aan de Washington University in St. Louis, bracht verslag uit in Molecular Therapy in januari. ALS-onderzoek identificeerde ontsteking als een belangrijk aspect, en sommige pogingen tot beenmergbehandeling suggereren dat dit de moeite van verder onderzoek in de aandoening waard zou zijn, misschien als deel van een gecombineerde behandelingsstrategie.

Bron: www.alsa.org 

Vertaling: Hendrik Clara