Changements de gènes et résultats cliniques

Roberta Friedman, Ph.D., Research Department Information Coordinator

A la réunion récente de l’Académie Américaine de Neurologie à Boston, des scientifiques ont présenté des avances importantes vers des thérapies pour la SLA. Le progrès agrandisse vers des nouvelles associations génétiques qui fourniront des buts thérapeutiques.. Des résultats des testes cliniques , aussi discutés à la réunion, permettront des nouvelles stratégies pour fuseler des testes futures des patients d’un nombre considérable de candidats dans le pipeline.

Robert Brown, M.D., D.Phil., de Harvard et Massachusetts General Hospital ont présenté une dialogue principale qui mets en évidence le progrès dans la recherche de la SLA, spécifiquement dans les génétiques de la maladie. Plus de 135 mutation à la protéine SOD1 ont maintenant été identifié dans des patients avec la SLA, d’âpres un article que son équipe publiera. Le matériau que son équipe a rapporté à la réunion renforce un rôle possible pour les enzymes paraoxonase (PON) qui aident à protéger contre des toxines et peuvent expliquer des facteurs de risque environnementaux suggérés pour la maladie.

Des expériences récentes publient que la SOD1 mutante est secrété par les cellules du système nerveux, mais la SOD1 normale reste dans les cellules. SOD1 mutante peut agir sur des glia, cellules de soutien du système nerveux. Brown a discuté l’évidence pour des glias aient un rôle toxique encore questionné, si des glia activé en effet font un bon travail en présentent l’épreuve pour cela. Des discussions subséquentes à la réunion était centrées sur le rôle du glia.

Donnant espoir aux patients de la SLA, Brown a remarqué que des testes de médicaments très prometteur sont prévues ou en route pour des thérapies. Une nouvelle approche, la stratégie extinction génétique, appelée antisense, pourrait démarrer des testes cliniques en 2008. Entretemps les scientifiques montrent que la vaccination avec SOD1 pourrait prolonger la vie dans des modèles d’animaux de la SLA. “Des introspections sont en train de renoncer du progrès thérapeutique, ” a dit Brown, “dans nos carrières nous verrons des thérapies signifiantes pour ralentir cette maladie. ”

Détails sur insinuations d’associations génétiques avec la SLA

La groupe de Brown a présenté une affiche qui montre une association des gènes paraoxonases avec la SLA. Ces gènes ont des variantes qui apparaissent plus souvent dans des patients avec la SLA, mais le changement fonctionnel n’est pas encore connu.

La gène pour la protéine pro granulaire peut être changée dans quelques cas de dégénérescence lobaire fronto-temporale et apparemment pourrait être un modificateur de la progression de la maladie SLA. Pro granuline est augmentée dans des microglie et stimule la production de la protéine de soutien, vascular endothelial growth factor (VEGF). Une étude belge présentée par des scientifiques qui travaillent avec Christine Van Broeckhoven, Ph.D., Université d’Anvers, Belgique, suggèrent que la variation génétique pro granuline pourrait peut-être jouer un rôle dans la nature ordinairement variable de la maladie SLA, et si confirmé pourrait fournir un objectif thérapeutique.

Simon Cronin, M.B., qui travaille avec Orla Hardiman, M.D., au Beaumont Hospital, Dublin, a décrit cinq variantes de la gène angiogenine qui arrivent ensemble dans des patients avec la SLA (une autre variante génétique trouvée était pour inhibin beta A, un facteur de croissance). David Wu, M.D., Ph.D., qui travaille avec Guo-fu Hu, Ph.D., à Harvard, a trouvé quatre patients de SLA qui ont montré une mutation angiogenine. Ces mutations produisent une diminution quand introduit dans des cellules qui grandissent dans le laboratoire.

Un lien entre des mutations SOD1 et VEGF était présenté par Peter King, M.D., et ses collègues à l’Université de Alabama, Birmingham, qui a trouvé que le placement de la gène SOD1 mutante dans des glia (une ligne cellulaire glioma U251) a détruit la production de VEGF. Pamela Shaw, M.D., Université de Sheffield, U.K., et ses collègues ont effectué une analyse génétique d’une souris mutante VEGF qui développe des symptômes neurones moteurs. Les gènes ont montrées des changements avant le commencement des symptomes, au commencement, et dans des stades tardifs qui sont concernés dans le métabolisme énergique, le métabolisme cholestérol et la traduction des instructions DNA.

Des résultats épidémiologie rapporté à la réunion donnent une perspective sur la maladie et ses interactions génétiques possibles avec des expositions de vie. Travaillant à partir d’une banque de données irlandaise, la groupe de Orla Hardiman a rapporté une incidence augmentée d’autres maladies neurodégénératives dans des membres de famille. La base de données des patients de SLA européenne n’a pas montré une incidence augmente de la SLA dans les années passées, comme quelques autres études ont suggéré. Les données EURALS ont accordé une quantité d’autours 2.2 cas par cent mille personnes.

Glia: Assistants ou nuisible dans la SLA?

Stanley Appel, M.D, et ses collègues au Methodist Hospital à Houston, ont montré qu’un récepteur sur glia peut nouer la SOD mutante. Un anticorps au récepteur (CD14) a supprimé l’écoulement de médiateurs inflammatoires des glias et pourrait offrir un nouvel avenue pour des thérapies. Tous les deux les patients SLA et les souris mutantes SOD1 ont augmenté mRNA pour ce récepteur.

Des scientifiques qui travaillent avec Wim Robberecht, M.D., Ph.D., de l’Interuniversité Flammande à Louvain, ont rapporté une augmentation tôt dans le niveau du kinase mitogène p38 activé, (MAK) en un inhibiteur de cette survie de sida des neurones moteurs en culture (l’inhibiteur est appelé SB203580). Cette molécule amplifiant le signal cellulaire est dans les deux glia et en neurones moteurs. Dans un entretien suivant la présentation de l’ Essey award, Christopher Henderson a a décrit les résultats de son équipe qui aussi lient p380 MAK à un processus de morte de cellules qui concernent oxyde nitrique et sont spécifiques pour des neurones moteurs.

Une étude de cellules gliales par la groupe de Shaw a montré que 59 des 61 gènes sont supprimées par la présence de SOD1 mutante. Les gènes sont concernées dans la motilité et l’adhésion. Alors tôt, les cellules gliales pouvaient pas faire leurs travail quand la mutation est là. Quand des cellules gliales éloignent des cellules apoptotiques, ils sont supposés de produire des signaux anti-inflammatoires. Des testes d’activité montrent qu’ils sont inertes. La groupe de Shaw a aussi comparé des glia avec et sans la SOD1 mutante qui croissent dans le laboratoire. Les glia mutantes étaient plus réactives bien qu’elles avaient une capacité diminuée pour adhérer aux autres cellules.

John Weiss, M.D., Ph.D., à l’Université de Californie, Irvine, propose un modèle avancé pour montrer que les cellules gliales appelées astrocytes, pourraient participer dans quelques aspects dangereux dans la SLA. Lorsque les astrocytes sont époustouflées, les molécules réactives accumulent, le transporteur glutamate est perdu, et les niveaux glutamates augmentent près des neurones moteurs. Un bloquant sélectif d’un particulier, récepteurs glutamate calcium-perméable, a localisé sur des astrocytes, pour un mois, semble préserver la captation de glutamate et des neurones moteurs réserves dans les souris mutantes SOD1.

Résultats testes cliniques

Sodium phenylbutyrate dans une phase II sécurité et teste d’augmentation de dose semble d’être sûr et bien toléré. Merit Cudkowicz, M.D., au Massachusetts General Hospital et ses collaborateurs ont rapporté les résultats dans 40 patients prendront cette inhibiteur histone deacetylase (HDAC) qui est aussi en train d’être considéré dans la maladie de Huntington. La comparaison était avec une groupe placebo de la teste de celecoxib dans la SLA. La plupart (80%) des patients SLA enregistrés ont complété l’étude. Un marqueur relevant, Histone acetylation, était réduit a l’entrée et le médicament a augmenté cela, mais pas aux niveaux normaux, ni ont des doses plus hauts de médicaments. Ce médicament est approuvé pour une maladie d’enfance rare, mais aura besoin de plus de testes de toxicité dans des animaux en ordre de permettre une phase de teste III pour la FDA dans la SLA.

Paul Gordon, M.D., à l’Université de Columbia qui travaille avec Robert Miller, M.D., et ses collègues au «Western ALS Study Group », ont présenté une teste Phase III de minocycline qui a montré un effet adverse dans le premier résultat, l’échelle de rate fonctionnelle SLA (ALSFRS). C’était une différence statistiquement signifiante avec des patients traités, qui montre un déclin plus rapide de 24% par cette rate self-rapporté des activités dans la vie de tous les jours. Pas statistiquement signifiant, mais accompagnant ce déclin, était une perte plus rapide de 15% de l’habilité de respiration mesurée par la capacité vitale forcée (FVC, un mesure de respiration) et 14% plus de perte de force accélérée par des testes musculaires manuelles. Aucun changement a paru dans le temps de survie pour une trachéotomie ou un aide extensive non-invasive pour respirer.

Avec le traitement il y avait des rapports augmentés de vertige, diarrhée et mal de tête. Perte de poids n’a pas accéléréedans les patients traités. Minocycline gâte la fonction auto-estimée, selon la ALSFRS, mais survie et autres mesures de qualité de vie n’étaient pas statistiquement différents, a dit Gordon, notant que les résultats fournissent un mot de précaution dans la prescription de médicaments open label.

Antisense en route pour testes cliniques

L’approche antisense pour arrêter la production de la protéine mutante SOD1 dans la SLA familiale est au milieu des testes de sécurité primaires. Aucun problème a été atteint. Les testes requis de toxicité de rat sont financées et commenceront bientôt. Les testes de sécurité humaine phase I devront commencer en 2008.

Timothy Miller, M.D., Ph.D., de l’Université de Californie, San Diego, a rapporté à la réunion que dans le rat mutant SOD1, le traitement antisense a diminué la production de la protéine mutante par 30-40%. Ceci est assez pour prolonger la survie de ces animaux traités par 30%, quoique ça n’affecte pas le commencement de la maladie.

Bio marqueurs possibles

Une série de résultats à la réunion ont apparentée à la recherche pour bio marqueurs, des indicateurs qui permettront des testes de sang, ou d’autres fluides de corps pour détecter des signes précoce de la SLA, et aussi caréner les testes cliniques pour des thérapies possibles.

L’aptitude d’une molécule appelée Nogo A pour server comme un marqueur de maladie en muscle est en train d’être recherché par des scientifiques qui travaillent avec Jean Philippe Loeffler, Ph.D., Université Louis Pasteur, Strasbourg, France. Dans une étude prospective, 87 pourcent des 23 patients SLA ont suivi l’autopsie et ont montré le marqueur, comme aussi 100% des patients SLA-DLFT, 60% des patients DLFT et 12% des patients avec d’autres maladies neuromusculaires. La protéine n’a pas été détecté dans le muscle des sujets de contrôle de santé. Ils chercheront des données sur la progression d’un patient individuel et plus loin dans des autres maladies neurologiques pour voir si NogoA est apte à différentier la SLA spécifiquement d’autres conditions.

Des scientifiques Japonais ont rapporté une corrélation entre le niveau de certaines modulateurs immuns et des scores cliniques dans l’échelle de tarifs fonctionnels de SLA. Leurs résultats suggèrent un rôle bio marqueur possible pour certaines des ces protéines du système immun, comme rapporté par Jun-ichi Kira, M.D., Ph.D., et ses collègues à l’Université de Fukuoka, Japon.

Patricia Anders, M.S., P.T., qui travaille avec Cudkowicz, est en train de développer l’appareil de teste de force de muscle prototype, financé par TREAT ALS ( Translational Research Advancing Therapy for ALS ) qui devrait fournir une façon de testes carénées dans des testes cliniques. Des autres affiches sur des bio marqueurs montrent que la provision de nerves musculaires deltoïde restante, corrélâtes à un certain degré avec l’importance de provision de nerfs diaphragmes (83% sensibilité, 61% spécificité) et que les soi-disant “timed get up and go” testes pourraient être utile et facilitait la mesure pour des testes cliniques pour la SLA. La teste prédit des baisses, en contraste avec une échelle de rate ordinairement utilisé, ALSFRS-R, et des testes de muscle manuelles.

Terry Heiman-Patterson, M.D., et ses collègues à l’Université Drexel à Philadelphia, ont montré que des patients avec des déficits respiratoires utilisent des lipides au lieu de hydrates de carbone, lorsque les métabolismes lipides produisent moins de CO2 et mets moins de travail à la respiration. Les patients SLA utilisent aussi moins des protéines dans leurs processus métabolique. Le changement en métabolisme corrélâtes avec l’échelle de rate fonctionnelle de la SLA. Ces résultats peuvent guider comment adresser la nutrition dans la SLA.

Source : www.alsa.org

Traduction : Joke Mulleners