Résumé de recherche septembre 2007

Résumé de recherche septembre 2007

Anormalités mitochondrial pourraient être le résultat de défauts en transport axonal dans un modèle familiale de la SLA

Une groupe de scientifiques britanniques conduite par Christopher Miller et Andrew Grierson ont publié une étude dans Human Molecular Genetics qui montre que des mutations SOD1 connues pour causer la SLA familiale dans des gens, réduisent le transport de mitochondrie, le fournisseur d’énergie pour les cellules, du corps cellulaire vers les terminaux axons sans affecter le transport de retour vers le soma. Ce déséquilibre résulte en la déplétion de mitochondrie dans des terminaux axons, ce qui pourrait être un des caractéristiques pathologique les plus tôt de la maladie SLA.

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Transport axonal mitochondrie, modèles souris

Réduction de Akt, une protéine anti-apoptique dans des neurones moteurs dans des patients avec la SLA familiale et sporadique

Une étude récente publiée dans Neuropathology and Applied Neurobiology conduite par Ludo Van den Bosch en Belgique, a trouvé que les neurones moteurs de tous les deux les patients SLA sporadique et familiale manquent phospho-Akt (protéine kinase B), une protéine qui normalement prévient la morte cellulaire. Très intéressant est le fait que, le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), un facteur trophique qui a démontré dans le passé d’augmenter la survie dans des modèles souris qui expriment la SOD1 mutante, dérange la perte de phospho-Akt approvisionnant un mécanisme par lequel les neurones moteurs pourraient être protégées contre la morte cellulaire. Des thérapies ciblés sur l’augmentation des niveaux de phospho-Akt pourraient être d’une relevance clinique pour la SLA.

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VEGF, protéine anti-apoptotique, thérapies SLA

Transplantation de cellules embryonnaires dans le cerveau : potentiel pour remplacement neurones moteurs supérieurs

Remplacement de neurones moteurs supérieurs et/ou inférieurs est une thérapie potentielle pour la maladie SLA. Une groupe française conduite par Mohamed Jaber a publié dans Nature Neuroscience une étude qui démontre que des cellules extraites de tissue cortex moteur embryonnaire et transplanté dans des souris adultes avec un cortex moteur défaut sont capable à rétablir le circuit cortical appropriatives particulièrement avec la moelle épinière. Ces résultats offrent du potentiel pour la transplantation de cellules neurales pour promouvoir la reconstruction cortico-spinal dans la SLA.

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Cellule souche, thérapies régénératives

Un nouveau mécanisme pour EAAT2 dans la pathologie SLA

Des scientifiques conduits par Piera Pasinelli et Davide Trotti de l’Université Thomas Jefferson à Philadelphia ont publié une étude récente dans le Journal of Biological Chemistry qui fournit une vision sur le rôle de EAAT2 dans un modèle souris exprimant la SOD1 mutante. EAAT2 est un transporteur glutamate exprimé dans des astrocytes concernés dans l’évacuation de glutamate excès qui injuriera les neurones moteurs. Les scientifiques ont démontré avant que la protéine SOD1 mutante présente dans quelques formes héréditaires de la SLA, active un enzyme, caspase3, ce qui mène a la génération de deux fragments. Ici ils décrivent les altérations à un des fragments fournissant une nouvelle vision dans les anormalités EAAT2 dans la SLA

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Mécanisme pathophsychologique EAAT2 , modèle animal

Pin1, un nouveau objectif thérapeutique ?

Des scientifiques conduits par Pant au National Institute of Neurological Disorders and Stroke à Bethesda ont publié une étude dans Molecular Biology of the Cell qui jette une lumière sur un mécanisme possible sous-entendu l’accumulation de protéines neurofilaments phosphorylantes entourant le nucléus cellulaire dans la SLA. Ils démontrent que Pin1, un enzyme qui règle normalement la phosphorylation des protéines, associe avec phosphorylated neurofilament-H (NFH)..Déguisant le stress induit par excitotoxicité glutamate sur des neurones moteurs dans une coupe, les auteurs ont démontré que l’inhibition Pin1 réduisent l’accumulation de phosphorylated neurofilament-H et prévient la morte neuronale. Inhibition de Pin1 fournit une approche potentiellement thérapeutique pour la SLA.

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Phosphorylated NFH, thérapies

Nouveaux objectifs génétiques SLA pour traitement SLA?

Des études publiés ont impliqué des espèces oxygènes réactives dans la SLA. Plusieurs protéines présentes dans le corps produisent des espèces oxygènes réactives comme une partie de leurs fonctionnement normal dans la cellule. NADPH oxydases Nox1 et Nox2 sont pensés de jouer un rôle important dans ce processus. Une équipe conduite par John Engelhardt à l’Université d’Iowa à Iowa City ont publié une étude dans le Journal of Clinical Investigation qui démontré qu’une diminution du nombre de ces protéines prolonge sensiblement la survie dans des souris transgéniques exprimant la SOD1 mutante. L’effet sur la survie était plus grand qu’une étude similaire qui utilise une autre souche de souris suggérant que les gènes modifiants puissent jouer un rôle dans cette route.

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Gènes Nox, nouveaux objectifs modificateurs génétiques SLA pour traitement SLA

Teste clinique de TCH346 ne montre pas de bénéfices pour des patients SLA

Des résultats d’un teste clinique dessiné pour tester les effets de TCH346, un médicament qui bloque l’apoptose dans des neurones moteurs ont été rapportés dans Neurology par Miller et collaborateurs. Les résultats du teste fournissent aucune évidence d’un effet bénéficiaire de TCH346 sur une progression de maladie dans des patients avec la SLA

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teste clinique anti-apoptotique

Avances technologiques pour la reprogrammation de cellules dans des cellules souches

Des scientifiques rapportant dans Cell Stem Cell par Robert Blelloch et collègues de l’Université de California en San Francisco , montrent du progrès dans la reprogrammation de cellules somatiques vers l’état de cellule souche pluripotente qui pourrait faciliter le développement de modèles de la maladie SLA dans une coupe Petri. Des efforts auparavant sur la reprogrammation de fibroblastes qui donnent de monte à la tissue connective comme la cartilage reliait sur des fibroblastes génétiquement transformés pour exprimer un gène résistant à la sélection de médicaments. Ici les auteurs ont amélioré la technique pour qu’elle ne requit pas de sélection de médicaments, alors améliorant l’aptitude de générer des cellules souches pluripotentes de cellules somatiques. Ces résultats représentent un pas en avant dans le développement de méthodes qui permettraient un revenu de cellules des patients avec la SLA à un état plus primitif permettant leur différentiation dans des neurones moteurs et des glies.

Lien:http://www.cellstemcell.com

Méthodologie, application clinique cellules souches

Vision dans le mécanisme cellulaire de mutation VAPB menant à la dégénération neurones moteurs

Une étude publiée dans le Journal of Neuroscience par la groupe Néerlandaise conduite par Dirk Jaarsma et Casper Hoogenraad au Erasmus Medical Center donne une vision dans comment la mutation P56S dans le gene-encoding vesicle-associated membrane protein-binding protein B (VAPB), identifié récemment dans une forme familiale de la SLA (SLA8), pourrait mener à la dégénération neurones moteurs. En utilisant une combinaison de biologie cellulaire, immunofluorescence et biochimie dans des souris transgéniques exprimant la SOD1 mutante et dans du tissu de patients SLA, ils ont démontré que la protéine mutante VAPPB exprimé en abondance dans des formes d’agrégats neurones moteurs, enchaine le VAP wild-type endogène alors affectant la fonction VAP normale et affectant la fonction protéine lipid-binding qui pourrait résulter dans un transport lipide anormale et de la biosynthèse. La combinaison de ces événements pourrait expliquer comment la mutation VAPB mène à la morte neurones moteurs.

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Mécanisme VAPB pathophysiologique, sSLA, ER

Astrocytes contrôlent la sensibilité neurones moteurs à dommage glutamate par régulation d’expression GluR2

Dans une étude publiée dans le Proceedings of the National Academy of Sciences, des scientifiques belges qui travaillent avec Wim Robberecht ont proposé un nouveau mécanisme par lequel les astrocytes influencent la sensibilité de neurones moteurs à un excès de glutamate, le transmetteur neuronale concerné dans la transmission d’information du cerveau à la moelle épinière. Prenant avantage de cet effet neuro protecteur différentiel pratiqué par les astrocytes de deux souches de souris différents, les scientifiques ont démontré une expression différentielle du récepteur glutamate AMPA GluR2 dans des neurones moteurs dans les deux souches. Intéressement, l’aptitude des astrocytes à moduler les niveaux neurones moteurs de GluR2 est aboli dans la présence de SOD1 mutante rendant les neurones moteurs plus sensibles à la toxicité glutamate. Ce mécanisme ajoute à l’importance des astrocytes dans la maintenance de la santé des neurones moteurs.

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Mécanismes AMPA GluR2 pathophysiologiques, astrocytes

Un lien possible entre TDP-43 et progranulin

Leonard Petrucelli et collègues du Mayo Clinic College of Medicine à Jacksonville ont publié une étude dans le Journal of Neuroscience qui jette une lumière sur le processus pathologique contribuant à la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) et la SLA. Des mutations dans le gène progranulin sont liées à quelques formes héréditaires de DLFT. Récemment, la protéine TDP-43 a démontré d’être un component pathologique d’inclusions présentes dans les cellules nerveuses et les cellules entourées dans quelques patients avec DLFT et dans des patients SLA. Dans l’étude présente, les scientifiques ont démontré qu’une diminution dans les protéines progranulin mènent à une augmentation dans les routes de dégradation caspase3 et le clivage pathologique de TDP-43. Intéressement, réduire l’expression de progranulin mène à une redistribution de TDP-43 de sa location normale dans le nucleus vers le cytoplasme.

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TDP-43 et PRGN

ITPR2: un nouveau facteur de susceptibilité pour la SLA.

Des scientifiques conduits par Van den Berg au University Medical Center à Utrecht dans les Pays-Bas, ont publié une étude associée génome-wide dans Lancet Neurology, et suggèrent que l’inositol 1,4,5-triphosphate récepteur 2 gène (ITPR2) est un candidat fort pour un gène susceptible associé avec la SLA sporadique. ITPR2 est concerné dans la neurotransmission glutamate, la régulation calcium et l’apoptose.

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Vertaling: Joke Mulleners