Recherche système immun tient promesse pour Alzheimer, attaques, et désordres mentaux

Des découvertes récentes dans le champ de neuroimmulogie, qui étudie l’interaction entre les systèmes immuns et nerveux, offrent des nouvelles indications prometteuses pour le traitement de beaucoup de désordres neurologiques dévastateurs, de la maladie d’Alzheimer aux attaques.

Nouvelle recherche suggère que la diminution de l’expression d’une protéine système immun dans le cerveau pourrait aider à réparer les neurones endommagées par le dommage de la moelle épinière et d’autres traumas. D’autre recherche a exposé le rôle important que les molécules immunes jouent dans le développement prénatal de telles maladies comme l’autisme ou la schizophrénie. Des résultats supplémentaires révèlent qu’un type innovateur d’immunothérapie assiste avec la reprise de mémoire après une attaque.

"La découverte que des molécules immunes jouent un rôle crucial dans la formation de connections neuronales et sont même exprimées sur des cellules nerveuses importantes dans l’étude et la mémoire, ouvre toute une série d’objectifs de traitement potentiellement nouveaux pour des maladies dans lesquelles ces connections sont endommagées, comme la maladie d’Alzheimer et d’autres démences, l’autisme, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie de Parkinson, la schizophrénie, et dans des dommages nerveuses, " dit Esther Sternberg, MD, du National Institutes of Health. "Comprendre ces connections immunes neurales à un niveau moléculaire et cellulaire, jettera une lumière sur les raisons que ces maladies développent et aideront à fournir des nouvelles manières à les empêcher ou traiter. "

Il y a quelques années, des scientifiques au Harvard Medical School ont fait la découverte non-attendue que les neurones peuvent avoir des molécules classe I major histocompatibility complex (MHC) sur leurs surfaces cellulaires. Des molécules classe I MHC jouent un rôle central dans un système immun sain et fonctionnant en aidant le corps à reconnaitre et à détruire des cellules infectées par la maladie.

"Nous étions bouleversés par cette découverte, " dit Carla Shatz, PhD, maintenant au Stanford University. "Avant on pensait que les neurones étaient les seules cellules dans le corps qui n’exprimaient pas ces molécules. "

Quand Shatz et ses collègues ont étudié des modèles souris qui manquent le classe I MHC, ils ont trouvé une autre surprise : une intensification plus grande que normale des synapses entre des neurones. Cette observation suggère que la classe I MCH agit comme une sorte de ‘frein moléculaire’ sur la plasticité synaptique, l’aptitude des cellules du cerveau à se ré câbler. Une telle plasticité est essentielle à l’étude et à la mémoire.

Dans des souris, le ‘frein’ pour l’encodage génétique classe I MHC semble être relâché deux fois : pendant le développement tôt et de nouveau à un haut âge. Intéressement, tard dans la vie, l’expression neurale du gène se présente primairement dans l’hippocampe et d’autres régions du cerveau concernés dans l’étude et la mémoire.

"Des neurones MHC class I peuvent aussi jouer un rôle dans des maladies neurodégénératives reliées à l’âge, comme la maladie d’Alzheimer et Parkinson, " dit Shatz. "Il pourrait abusivement signaliser le système immun à attaquer les cellules du cerveau, juste au moment où il déclenche une attaque similaire sur les jointures dans le cas de l’arthrite rhumatoïde. "

Plus récemment, Shatz et son équipe ont rapporté que les neurones expriment aussi une protéine système immun appelée paired-immunoglobulin-like receptor-B (PirB), qui, dans le temps, arrête graduellement la plasticité du cerveau. Des souris qui manquent PirB présentent une plasticité synaptique plus grande lorsqu’ils vieillissent – un résultat qui suggère que la diminution de PirB pourrait aider à rétablir les connections entre les neurones endommagées par le dommage à la moelle épinière, une attaque, ou un autre trauma.

Ensemble, ces études indiquent que les molécules immunes exercent des fonctions importantes dans le cerveau, y inclus avec quelle vitesse et dans quel mesure notre cerveau change en réponse aux nouvelles expériences.

Des scientifiques au Karolinska Institute à Stockholm, Suède, ont trouvé que la liquidation de synapses des neurones endommagées après un dommage neurone moteur, un processus connu comme "synaptic stripping," est plus forte dans des souris qui manquent des molécules MHC classe I fonctionnant. Ils ont aussi trouvé que des tels souris sont moins probables à éprouver une régénération de leurs neurones moteurs, et que leurs cellules gliales réagissent différemment aux neurones endommagées que ceux des souris avec des molécules fonctionnant MHC classe I.

"Ces résultats fournissent un lien surprenant entre la neuroscience et l’immunologie, " dit Staffan Cullheim, MD, PhD. Ils marquent aussi pour la première fois une famille de molécules qui a été lié directement à comment le corps cellulaires d’un neurone réagisse après son axone – la projection longue qui conduit des signaux électriques loin du corps cellulaire – a été endommagé.

Dans des études auparavant, Cullheim et d’autres scientifiques avaient rapporté que les molécules MHC classe I peuvent être trouvées dans des niveaux particulièrement hauts parmi les neurones moteurs dans le tronc cervelle et la moelle épinière, en particulier après que les neurones ont été endommagés. Dans son étude la plus récente, Cullheim avait trouvé que la présence de MHC classe I aide à retenir certains synapses inhibitoires sur la surface des neurones moteurs endommagés, alors réduisant la probabilité que les neurones lanceront une impulse nerveuse, ou une action potentielle à des cellules voisines.

MHC class I a aussi un effet sur l’action de cellules gliales, qui à leur tour peuvent influencer les neurones dans de différents manières. Bien que les microglies, les ‘cellules immunes’ du système nerveux central, répondent plus faibles en absence de molécules MHC classe I, des autres cellules gliales, connues comme astrocytes, répondent plus vigoureusement. Si – et comment – ces différentes réponses sont liées à synaptic stripping, n’est pas encore connu.

"Les conséquences des effets de MHC classe I ne sont pas encore évidentes,”dit Cullheim, "mais peuvent êtres liées à l’aptitude des neurones moteurs de produire des nouvelles axones. Des souris avec des liaisons périphrasées nerveuses dans leurs membres derrières, démontrent moins de bridging axonal sur ces liaisons quand leur fonction MCH classe I est réduite.

Des niveaux hauts de MHC class I, de l’autre coté, peuvent poser un danger aux neurones dans la même façon que c’est vu pour d’autres types de cellules – pendant une infection virale, par exemple. Ces niveaux hauts peuvent même être concernés dans le développement des maladies neurodégénératives. Recherche a démontré que les neurones moteurs concernés dans la SLA et des neurones dopaminergiques concernés dans la maladie de Parkinson, expriment parmi les plus grands montants de molécules MHC classe I dans le système nerveux.

A l’Université de California, San Diego, Lisa Boulanger, PhD, et ses collègues ont trouvé que des changements dans les niveaux des molécules immunes spécifiques, membres de la famille MHC classe I, sont suffisants pour cause des symptômes cellulaires et comportementaux d’autisme et schizophrénie dans des souris.

Une série d’études préliminaires du laboratoire de Boulanger, suggèrent que les niveaux normaux de MHC classe I sont nécessaires pour un signalement neuronal correct par le neurotransmitter glutamate. L’amorçage de système signalisant glutamate est une caractéristique de schizophrénie. Il a aussi été caractérisé récemment dans des patients avec l’autisme.

Dans une deuxième ligne de recherché, Boulanger a découvert que des changements dans les niveaux MHC classe I causent un amorçage bouleversant de l’aptitude de séparer de l’information sensoriel non pertinent, comme mesuré par un phénomène neurologique connu comme prepulse inhibition, ou PPI. Les scientifiques ont longtemps pensé que PPI est endommagé dans des gens avec la schizophrénie et des études récentes suggèrent que c’est aussi endommagé dans des gens avec l’autisme.

"Dans notre étude présent nous avons trouvé que des souris avec des niveaux changes de MHC classe I participent dans le signalement anormal glutamate et ce déficit en PPI, " dit Boulanger. "Ces résultats sont captivants parce qu’ils peuvent fournir des clés à comprendre le puzzle de pourquoi des anormalités immunes sont plus fréquentes parmi des patients avec l’autisme et la schizophrénie et leurs parents proches."

Boulanger et ses collègues sont en train d’examiner si les molécules MHC classe I sont changées dans des gens avec l’autisme et la schizophrénie. Ils utilisent aussi des modèles animaux pour déterminer comment la signalisation immune pourrait affecter les événements les plus tôt dans le développement fœtal du cerveau.

"Des données humaines montrent que dans des individus génétiquement prédisposés, une infection virale maternelle pendant la grossesse augmente la change de l’enfant de développer ou bien l’autisme, ou bien la schizophrénie dans sa vie, " dit Boulanger. "Recherche récente dans des modèles animaux suggère que ce n’est pas l’infection même, mais plutôt un caractéristique inconnu, partagé de la réponse immune à une variété d’agents infectieux qui dérompent le développement fœtal du cerveau et mènent à des endommagements dans PPI. "

Un candidat important pour ce déclenche immun mystérieux est le relâche des signaux cellulaires appelés cytokines, qui sont produits pendant l’infection et l’amorçage. Les niveaux cytokines sont changés dans le cerveau fœtal suivant une infection maternelle – et dans le cerveau des gens avec l’autisme. Cytokines peuvent augmenter les niveaux de molécules MHC classe I dans beaucoup de types de cellules, y inclus les neurones.

"Nous essayons maintenant de déterminer si les changements dans des molécules MHC classe I sont le lien nécessaire entre les infections maternelles et le développement anormale du cerveau fœtal, " dit Boulanger.

Un traitement expérimental appelé anti -NOGO-A immunothérapie a été trouvé pour améliorer la performance sur un teste d’aptitude cognitive après une attaque dans des rats âgés, selon une nouvelle étude d’une équipe de scientifiques sous la direction de Gwendolyn Kartje, MD, PhD, au Loyola University et le Edward Hines VA Hospital à Chicago. Ce résultat peut mener un jour à des traitements plus effectifs pour des millions des gens autours du monde qui survivent une attaque chaque année et pour les millions d’autres qui souffrent de la maladie d’Alzheimer et d’autres désordres de mémoire.

Anti-NOGO-A immunothérapie bloque la protéine NOGO-A, une molécule trouvée dans le cerveau. Le rôle précis de cette protéine est inconnu, mais elle semble arrêter la croissance aberrante. Quand le cerveau devient abîmé, néanmoins, la fonction inhibitoire tourne nocive, prévenant les cellules endommagées de régénérer et de réparer elles-mêmes. Elle prévient aussi les cellules endommagées de changer pour aider avec la guérison.

Dans des études auparavant, Kartje et ses collègues ont démontré que l’immunothérapie anti-NOGO-A mène à un rétablissement des mouvements de bras après une attaque induite dans des rats âgés. La nouvelle étude a trouvé que la thérapie a aussi amélioré le rétablissement cognitif en testant la performance sur une tâche de mémoire spatiale.

"Ceci suggère que la protéine NOGO-A limite la fonction de mémoire après une attaque, et qu’en bloquant la protéine, plus de rétablissement pourrait se présenter, " dit Kartje. Son laboratoire plan maintenant de regarder des changements structurels dans le cerveau qui se trouve à la base du processus de rétablissement.

"One half of knowing what you want is knowing what you must give up before you get it." Sidney Howard

 

Traduire: Joke Mulleners

Source: ALS Independence