Les cellules souches d’une patiente aident à identifier un problème commun, conduisant à des essais cliniques

B. D. Colen/Harvard personnel

En 2008, Kevin Eggan, membre de la Faculté du Harvard Stem Cell Institute a évoqué pour la première fois, la possibilité d'utiliser des cellules souches dérivées d’un patient SLA à mieux comprendre la maladie et d'identifier des cibles thérapeutiques pour de nouveaux médicaments. Sur ces constatations, Eggan et autres experts de cellules souches de Harvard ont découvert qu'un médicament récemment approuvé pour l'épilepsie pourrait offrir un traitement utile pour la SLA.

 

Par Joseph Caputo, correspondant de Harvard

Les experts de cellules souches de Harvard ont découvert qu'un médicament récemment approuvé pour l'épilepsie pourrait être un traitement utile pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) une maladie neurodégénérative mortelle. Les chercheurs collaborent maintenant avec le Massachusetts General Hospital (MGH) pour concevoir un essai clinique initial afin de tester l'innocuité du traitement chez les patients SLA.

Les chercheurs tirent tous l’attention sur le fait que beaucoup de travail reste à faire pour assurer l'innocuité et l'efficacité du traitement chez des patients SLA avant que les médecins devraient commencer à le leur offrir.

Le travail, on-line dans deux publications en avril par Cell Stem Cell et Cell Reports, est le fruit à long terme des études par un membre de la faculté de Harvard Stem Cell Institute (HSCI) Kevin Eggan, qui, dans un document de Science 2008, parlait pour la première fois de la possibilité d'utiliser des cellules souches dérivées d’un patient SLA à mieux comprendre la maladie et d'identifier des cibles thérapeutiques pour de nouveaux médicaments.

Maintenant Eggan et son HSCI collègue Clifford Woolf ont constaté que les nombreuses mutations indépendantes qui causent la SLA pourraient être liées par leur capacité à déclencher une activité anormalement élevée dans les neurones moteurs. À l'aide de neurones dérivées de cellules souches issues de cellules de peau des patients SLA, les deux équipes de recherche ont mené des essais cliniques avec une médication contre l'épilepsie, sur les neurones dans les laboratoires, concluant qu'elle réduit une hyperexcitabilité des cellules.

SLA entraîne une dégradation actuellement incurable et dévastatrice des motoneurones, les longues cellules nerveuses qui relient la moelle épinière aux muscles du corps. Alors que plusieurs traitements potentiels semblaient prometteurs chez les souris, tout s'est avéré décevante dans la clinique.

« Le gros problème dans la SLA c’est qu'il y a plus de 100 mutations dans des dizaines de gènes qui peuvent causer la maladie, mais la quasi-totalité des thérapeutiques qui ont vu le jour en clinique sont fait pour une seule de ces mutations, le SOD1, que presque tout le monde étudie chez la souris, » a déclaré Eggan, professeur de Harvard au Département de cellules souches et la biologie régénérative.

« Et alors », a-t-il poursuivi, « la question fondamentale que nous voulions vraiment adresser était : est-ce que les efforts cliniques ratent parce que la souris nous emmène sur une chasse de l'oie sauvage, ou est-ce simplement que les gens n'ont pas eu l'occasion de pré-test si leurs idées sont vraies dans l'ensemble de beaucoup de formes de la SLA? »

Dans l'étude de Cell Stem Cell, Eggan et postdoc Evangelos Kiskinis ont conduit un effort pour faire des lignées de cellules souches provenant de deux femmes avec SLA qui présentent des mutations SOD1 afin de comparer la biologie humaine et la biologie de la souris. Utilisant une technologie appelée séquençage RNA ils regardent comment la mutation a changé l'expression des gènes dans ces lignes, les chercheurs ont tracé ensuite les modifications apportées de leur impact sur les voies biologiques.

« Nous avons trouvé que la mutation apporte des modifications dans les neurones moteurs, qui ne sont pas si différentes des changements que vous voyez chez les souris, » a déclaré Eggan. « Je pense que notre papier dit que bien qu'il y ait certainement une biologie humaine spécifique, les souris n'ont pas été totalement trompeurs. »

Le laboratoire d'Eggan a créé ensuite plus de motoneurones dérivées des cellules souches de patients avec une autre forme de SLA, ainsi que des personnes sans la maladie, pour voir quels changements se sont produits dans les cellules avec SLA et si ceux-ci étaient présents dans l'ensemble des mutations génétiques indépendantes.

Le résultat surprenant, décrit dans le rapport d'étude dans Cell Reports, c'est que les neurones moteurs que possédait des mutations SLA ont eu une augmentation sporadique d’excitabilité neuronale, tandis que les neurones sains ont été calmes sauf si stimulés en quelque sorte.

L'hyperexcitabilité en SLA a été examinée par l'équipe de Woolf, dirigée par le neurologue Brian Wainger de la Harvard Medical School. En collaboration avec Eggan et Kiskinis, ils ont trouvé une relation cyclique entre l'activité neuronale accrue et le repliement des protéines anormales. Dans les deux textes, ils décrivent comment les neurones SLA hyperexcités génèrent des protéines plus anormalement repliées, ce qui augmente leur excitabilité. La pression de ce cycle semble mettre les neurones dans un état vulnérable, d’où ils sont plus susceptibles de mourir.

« La convergence vers un mécanisme unique offre un lieu très attractif pour intervenir de façon thérapeutique, » a déclaré Woolf, un professeur de la Harvard Medical School en neurologie et neurobiologie et directeur du centre de neurologie à l'hôpital pour enfants de Boston, qui codirige également le Programme des maladies du système nerveux du HSCI.

« Il semblait qu’il y a un déficit dans les canaux de potassium dans les motoneurones SLA, ce qui nous a amenés à vérifier ensuite si les médicaments qui ouvrent les canaux de potassium peuvent réduire cette hyperexcitabilité. « Et en effet c'est exactement ce que nous avons trouvé », dit-il. « Nous avons trouvé ce retigabine, qui a récemment été approuvé comme un anticonvulsif, normalisé à cette activité. Ainsi maintenant nous pouvons aller officiellement du labo au patient et réellement explorer si ce médicament pourrait avoir un effet bénéfique. »

La neurologue du MGH, Merit Cudkowicz, avec Wainger, animera les essais cliniques, ce qui permettra de tester tout d'abord les effets secondaires chez des patients SLA traités avec le médicament. Les chercheurs refusent d’appeler ce travail une percée ou d'avoir des médecins prescrivant ce médicament aux patients immédiatement. Les essais cliniques sont nécessaires afin de déterminer s'il y a des interactions inhabituelles entre le médicament et la SLA, puisqu’ayant une maladie particulière peut rendre une personne plus sensible à certains types de médicaments.

« Le système nerveux entier intact est plus compliqué que les cellules que nous avons dans le labo en ce moment », a déclaré Eggan. « Et maintenant l'étape suivante consiste à dire si oui ou non le médicament sera utile dans ce contexte, et il est trop tôt pour le dire avec certitude. »

Les scientifiques donnent du crédit aux technologies émergentes et à la collaboration unique entre un laboratoire de cellules souches et un laboratoire de physiologie du neurone, comme une partie essentielle de cette recherche faite cliniquement pertinente pour les patients SLA.

« Je pense que c'est le début d'un changement complet dans la façon de faire des médicaments pour des maladies graves comme ceci », a déclaré Woolf. « Dans un essai clinique traditionnel, vous donnez au patient le placebo ou un ingrédient actif pour voir les effets qu'ils ont, et c'est fini. Ici, nous pouvons prendre les mêmes lignées cellulaires et nous avons une capacité infinie à faire des essais cliniques dans le labo. »

Funders of the research include Target ALS, Project A.L.S., P2ALS, the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, the Howard Hughes Medical Institute, the National Institutes of Health Director’s Pioneer Award, Harvard NeuroDiscovery Center, the ALS Association, the American Brain Foundation, ALS Therapy Alliance, the Angel Fund, Pierre L. de Bourgknecht ALS Research Foundation, Al-Athel ALS Research Foundation, ALS Family Charitable Foundation, and the New York Stem Cell Foundation.

 

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Harvard Gazette

Une étude identifie un acteur clé dans la mort des motoneurones dans la SLA

La sclérose latérale amyotrophique est marquée par une cascade d'événements cellulaires et inflammatoires qui affaiblit et tue des neurones moteurs essentiels du cerveau et de la moelle épinière. Le processus est complexe, impliquant les cellules qui protègent habituellement les neurones après dommage. Maintenant, une nouvelle étude faite par des chercheurs The Research Institute at Nationwide Children's Hospital pointe vers un coupable potentiel dans ce good-cell-gone-bad scenario, une étape clé vers le but ultime de développer un traitement.

Les neurones moteurs, ou cellules nerveuses, le cerveau et la moelle épinière contrôlent la fonction des muscles dans tout le corps. Dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les neurones moteurs meurent et les muscles affaiblissent. Peu à peu les patients perdent la capacité de se déplacer et quand la maladie progresse, ils sont incapables de respirer sans aide. La plupart des gens atteints de SLA meurent d'insuffisance respiratoire dans les 3 à 5 ans à compter de l'apparition des symptômes.

Pour l'étude, publiée on-line ce mois-ci dans Neuron, les chercheurs ont examiné une protéine impliquée dans la régulation transcriptionnelle, appelée facteur-kappa nucléaire B (NF -κB), connue pour jouer un rôle dans la réponse neuro-inflammatoire dans la SLA. NF-ƘB a également été liée au cancer et à un certain nombre d'autres maladies inflammatoires et auto-immunes.

En utilisant des modèles d’animaux, les chercheurs ont étudié la progression de la maladie chez la souris dans laquelle NF-ƘB avait été inhibée dans deux types de cellules différentes — les astrocytes, le type de cellule le plus abondant dans le cerveau humain et soutenant la fonction neuronale ; et les microglies, macrophages du cerveau et la moelle épinière qui agissent comme le moyen premier et principal de défense contre l'invasion des agents pathogènes dans le système nerveux central. Inhiber le NF-ƘB dans les microglies chez la souris a ralenti la progression de la maladie de 47 pour cent, dit Brian Kaspar, MD, chercheur principal au Centre for Gene Therapy at The Research Institute at Nationwide Children's Hospital et auteur principal de la nouvelle étude.

« Les experts ont identifié différents types de cellules en plus des neurones moteurs impliqués dans cette maladie, donc l'un de nos approches était de savoir quelles armes ces cellules pourraient utiliser pour tuer les neurones moteurs, » a dit Mr. Kaspar. « Et nos résultats suggèrent que les cellules microgliales utilisent un NF -κréponse inflammatoire induite par le B comme une de ses armes. »

Inhiber la protéine dans les astrocytes n'avait aucun impact sur la progression de la maladie, donc la recherche d'armes qu’utilise de type cellulaire contre les neurones moteurs se poursuit. Ces constatations préliminaires n’expliquent pas non plus aux scientifiques le comment ou le pourquoi du fait que le NF -κB transforme les cellules microgliales ordinairement protectrices en molécules tuant les neurones. Mais malgré les mystères qui restent, l'étude est un pas de plus en avant pour les chercheurs à trouver un traitement pour la SLA.

La recherche d'une thérapie pour la SLA s'est concentrée dans deux directions : identifier l'élément déclencheur qui conduit à l'apparition de la maladie et comprendre le processus qui mène à la progression de la maladie. Les changements dans les neurones moteurs sont impliqués dans l'apparition de la maladie, mais la progression de la maladie semble être dictée par des changements d'astrocytes, les microglies et les oligodendrocytes. Certains cas de SLA sont héréditaires, mais la grande majorité des patients n'ont aucun lien familial de la maladie. La complexité de la maladie et l'absence d'un lien clair familial rend le dépistage avant l'apparition de la maladie presque impossible, en soulignant l'importance du ralentissement de la maladie, a dit Mr. Kaspar.

« Se concentrer sur l'arrêt des changements qui se produisent dans les astrocytes et les cellules microgliales a une pertinence clinique parce que la plupart de gens ne savent pas qu'ils ont la SLA, » a dit Dr Kaspar, qui est également professeur agrégé de pédiatrie et de neurosciences à l'Ohio State University College of Medicine . « Nous avons identifié une voie dans les microglies qui peut-être être ciblée pour finalement ralentir la progression de la maladie de la SLA et explorer les stratégies thérapeutiques possibles et qui peut-être aura des implications plus larges pour les maladies comme la maladie d'Alzheimer et de Parkinson parmi d'autres. »

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Medical Xpress