Scientifiques suivent une route évolutive de molécules qui causent la maladie de Lou Gehrig

Ce qui est devenu un batail scientifique pour Dr. Hugo Bellen et ses collègues au Baylor College of Medicine à Houston a commencé en essayant de définir la fonction d’une protéine qui joue un rôle dans le système nerveux.

Ceci a mené à travail avec des protéines similaires dans les cellules nerveuses des nerfs, des mouches de fruit, et des gens, et culminé dans des missions importants sur ce qui ne va pas bien dans les nerfs et les muscles des gens avec la sclérose latérale amyotrophique (mieux connue comme la SLA ou la maladie de Lou Gehrig), a dit Bellen, un professeur dans les génétiques moléculaires et humains au BCM.

Dans un rapport dans l’édition courante du journal Cell, son équipe et celle de Dr. Michael Miller de l’Université d’Alabama à Birmingham démontrent comment une seule mutation dans la forme humaine de la protéine B Associé VAMP (VAPB) contribue à la panne nerveuse et musculaire dans des souris et des vers similaires à la SLA dans des gens.

L’histoire commence en effet environ il y a 500 ans, quand un immigrant Portugais à Brésil avait emporté un visiteur non-invité - une mutation dans le gène pour VAPB. Cette mutation mène à la forme rare de la SLA héritée qui a jusqu’à présent été identifié dans environ 200 personnes. La SLA est une maladie affreuse qui commence dans l’âge moyenne et affecte les nerfs et les muscles, détruisant l’aptitude individuelle de bouger, parler, avaler et respirer, éventuellement tuant la personne. Il y a une estimation de 30.000 personnes avec la SLA seulement dans les Etats-Unis. Elle touche des gens de tous des ethnicités autours du monde.

Travaillant dans Drosophile ou mouches de fruit, Bellen et ses collègues ont trouvé que quand l’équivalent gène de mouche VAPB appelé VAP33 est manquant, les bouts nerveux sont anormales, suggérant que dans sa forme normale, la protéine associé avec VAP33 est important au jonction entre nerfs et muscles.

Après Dr. Mayana Zatz, un professeur à l’Université de Sao Paolo, avait trouvé plusieurs grandes familles Brésiliennes avec une mutation de gène ou un défaut en VAPB qui a mené à la SLA. (Il y a des mutations dans d’autres gènes qui causent aussi la SLA). A ce point, un collègue postdoctoral dans le laboratoire Bellen, Dr. Hiroshi Tsuda, a pris la recherche.

Un des domaines de VAPB est similaire à la protéine C. elegans, appelé la protéine sperme majeure (MSP). MSP joue un role important dans la finalisation du vers hermaphroditique à reproduire. En effet, il agit comme une hormone. Tsuda a imité la partie de la protéine VAP33 qui ressemblait la protéine sperme majeur le domaine MSP dans son honneur.

Ils ont alors trouvé que d’un façon le domaine MSP de VAPB a été secrété et circulait dans le sang au travers du corps humain.

"La protéine est séparée, secrétée et fonctionne comme un hormone," a dit Bellen.

En collaboration avec l’équipe Miller au UAB, ils ont trouvé que MSP lie en effet au récepteurs ephrine, régulant leurs rôle dans les cellules nerveuses et les muscles. (Les récepteurs Ephrin affectent des interactions cellules, médiantes quand les cellules adhèrent à ou rappellent une autre aussi comme dans les récepteurs spécifiques clustering présent dans des neurones et des cellules musculaires).

Le travail des scientifiques indique que la forme mutée de la protéine humaine VAPB accumule dans le cytoplasme de la cellule. Vu que de plus en plus de protéines anormales accumulent, tous les deux la protéine normale et anormale (VAPB mutante) deviennent entrappelées dans le cytoplasme de la cellule. Ceci la prévientde secréter son domaine MSP, ce qui signifie que le corps n’a plus son action hormonale. L’accumulation prévient aussi le pliage protéine normale, ce qui peut être toxique aux neurones.

Bellen et ses collègues ont trouvé que la forme mutante de la protéine a deux effets. Premièrement, elle cause la réponse de protéine non-pliée qui est finalement destructive aux neurones et pourrait affecter la fonction moteur. Deuxièmement, elle mène a la sécrétion réduite de MSP et une perte de la signalisation médiée par des récepteurs ephrine. Ils croient que ces deux problèmes travaillent ensembles pour produire quelques des caractéristiques clés de la SLA.

Des autres qui ont fait partie de ce travail incluent Chao Tong, Yong Qi Lin, Kriti Mohan, Claire Haueter, Anthony Zoghbi, Yadollah Harati et Justin Kwan, tous de BCM, et Sung Min Han et Youfeng Yang, de l’Université d’Alabama à Birmingham.

Financement pour ce travail est devenu du Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Center au BCM, l’American Cancer Society, le Howard Hughes Medical Institute et George et Ronya Kozmetsky.

Traduire: Joke Mulleners

Source: ALS Independence