Le Voyager de Third Rock chasse les troubles du SNC avec la thérapie génique

25-02-2014

Au cours des années, plusieurs biotechs ont essayé de trouver un moyen d'inverser le cours de la paralyse des troubles du système nerveux central (SNC) comme la sclérose latérale amyotrophique pour voir leurs efforts après futiles. Maintenant Third Rock Ventures va essayer de voir si la thérapie génique peut réussir là où tant de médicaments ont échoué.

Third Rock annonce aujourd'hui qu'elle a formé à Cambridge, MA, Voyager Therapeutics et l’a soutenu avec un montant de 45 millions $ par une série A de financement par capitaux propres. Voyager ne verra pas tout cet argent dès le départ et tout de suite, il faudra atteindre d’abord plusieurs milestones avant de toucher tous ces dollars. Mais Voyager utilisera cela pour faire un gros effort : l’utilisation de la thérapie génique, et dans une certaine mesure, des outils de mRNA, pour essayer de remédier, ou d’inverser significativement les effets d'un large groupe de troubles graves du système nerveux central comme la SLMA, la maladie de Friedreich ataxie et la maladie de Parkinson. L'entreprise le fera par injection dans la colonne vertébrale ou dans le cerveau, de virus modifié contenant soit des protéines spécifiques, ou des molécules freinant de mRNA, qui sont censés de remplacer un gène défectueux, ou stopper un pathogène.

« Pour ces troubles horribles du SNC dont personne ne peut faire quoique ce soit, la thérapie génique va vraiment donner la réponse, nous pensons, pour beaucoup d'entre eux, » dit Mark Levin, l'un des fondateurs du Third Rock et premier dirigeant intérimaire de Voyager. « Nous ne savons pas ce qui va fonctionner à coup sûr, mais nous savons que nous allons faire une différence pour beaucoup de patients. »

Levin est rejoint par trois autres membres de Third Rock pour former l'équipe de direction de Voyager : Philip Reilly (médecin en chef intérimaire), Steven Paul, (président intérimaire de la R & D) et Jim Geraghty (chef intérimaire des affaires). Le personnel comprend également les anciens exécutifs d’Alnylam Pharmaceuticals Dinah Sah (senior vice président neuroscience intérimaire) ; directeur général d’Evercore Partners Jeff Goater (vice président du développement des affaires) ; ancien chercheur chevronné des National Institutes of Health Rob Kotin (vice-président de la production) ; et Third Third Rockancien adjoint James McLaughlin (chef des opérations).

Il y a 20 personnes en tout dans la compagnie, bien que Third Rock veut changer l'intégralité de ses partenaires à la fin de l'année avec une équipe permanente de gestion et pour booster le nombre d'employés à temps plein à 25, a dit Levin.

Voyager fut fondé autour du progrès dans le développement des virus adéno-associés ou AAV, comme outils de livraison pour la thérapie génique. Pour ceux qui ne le connaissent pas, le concept de la thérapie génique consiste à utiliser un virus modifié — un vecteur viral — comme véhicule pour livrer des gènes sains dans une cellule pour remplacer ceux défectueux ou manquant. Ce faisant, en théorie, pourrait fixer définitivement une erreur génétique et les maladies qu'elle provoque. Ce type de procédures est principalement fait aujourd'hui avec deux modes de livraison : un lentivirus génétiquement fabriqué, le type qu'une autre société dans la portefeuille Third Rock troisième, Bluebird Bio, utilise dans ses essais cliniques, ou des vecteurs d'AAV modifiés, qu’utilisent les startups comme Dimension thérapeutique, Audentes Therapeutics et autres, pour offrir des thérapies géniques.

Third Rock voulait commencer une entreprise de thérapie génique qui pourrait cibler les maladies du système nerveux central, en raison du nombre de rares maladies génétiques affectant le cerveau qui n'ont aucun traitement efficace. L'entreprise a favorisé l'AAV comme le vecteur de choix pour plusieurs raisons : les premières études montrent qu'ils semblent distribuer leurs charges utiles par l'intermédiaire de « grandes parties du cerveau » ; ils ont été testés chez beaucoup plus de patients que les autres types de vecteurs ; et ils ne semblent pas provoquer une réponse immunitaire dans le cerveau, selon Levin.

« Nous avons pensé qu'ils seraient du côté plus sûr, » dit Levin.

Alors Third Rock a rassemblé quatre experts dans les domaines de neurosciences, de la thérapie génique et de l'interférence d'ARN et fait des contrats de licence avec eux pour mettre Voyager sur pied. Les quatre sont le professeur Krystof Bankiewicz, professeur en neurologie et neurochirurgie à l’ UCSF, qui a mis au point diverses méthodes pour livrer des produits thérapeutiques dans le cerveau. Gao Guangping, directeur du centre de thérapie génique de la faculté de médecine de l'Université de Massachusetts et un expert en ingénierie de l'AAV, selon Levin ; le virologue spécialisé en AAV du Stanford University Mark Kay; et Phillip Zenden, un des fondateurs d’Alnylam et le co-directeur de l'Institut thérapeutique de l'ARN à l'University of Massachusetts Medical School. Ils formèrent alors Voyager avec comme plan de construire une bibliothèque interne d'AAV dont ils sont propriétaires que la société pourrait utiliser pour développer ses propres thérapies géniques pour des maladies neurologiques rares, ou pour faire des contrats de licence avec des sociétés pharmaceutiques pour les maladies dont ils ne sont pas intéressés à travailler dessus, selon Levin.

« Nous allons prendre des morceaux de chacun des virus et même changer des parties des virus et créer un tout nouveau domaine de la propriété intellectuelle, » dit-il.

Pourtant, Voyager doit faire face à certains grands défis. La société prévoit de livrer ces thérapies en leur injectant soit dans la colonne vertébrale, ou directement dans le cerveau, selon la maladie qu’il cible. Et malgré les premières indications que l'AAV, en générale, ne déclenche pas de réaction immunitaire, il y a toujours le risque. C'est une chose dont Levin disait ce que dont la compagnie paiera très attention.

« Les systèmes de livraison sont importants, ils doivent être sûrs », a dit Levin. « Il y a différentes technologies et des approches différentes pour l'ensemble de ceux-ci, mais ils sont faisables. »

Pour obtenir un produit à travers les essais cliniques et jusqu’à l'approbation de la FDA, Voyager devra innover. Il n'y a aucune thérapie génique approuvée par la FDA et il y en a qu'une seule homologuée en Europe. Ceregene basée à San Diego avait mis au point une thérapie génique de VAA pour la maladie de Parkinson, par exemple, mais a échoué dans les essais cliniques de Phase II l'an dernier. Basé à Richmond, en Californie, Sangamo Biosciences a depuis acquis Ceregene et avec elle, un programme de thérapie génique à mi-parcours pour la maladie d'Alzheimer.

Au départ, Voyager avait trois programmes à l'esprit : l’ataxie de Friedreich, la SLA et la maladie de Parkinson. Friedreich est caractérisé par des mutations génétiques qui limitent la production de la frataxine. Le plan de Voyager consistait à injecter un AAV dans un patient qui livrerait la frataxine dans le corps sur une longue période de temps. Pour la SLA, Voyager injecterait un AAV avec une molécule d'ARNm qui allait éliminer un gène appelé SOD1 connu pour muter chez les patients atteints de cette maladie.

La maladie de Parkinson est en même temps un peu un programme d'observation aberrante pour Voyager parce que la société ne cherche pas à attaquer une mutation génétique sous-jacente. Au lieu de cela, Voyager utiliserait un virus fabriqué contenant une enzyme appelée AADC grâce à une injection directement dans le putamen, une partie du cerveau. Cette enzyme aide le cerveau à convertir le lévodopa en dopamine, dont les scientifiques espèrent que cela va apaiser les symptômes de la maladie de Parkinson. Bankiewicz est en train d'exécuter un essai clinique de Phase 1b avec cette méthode d'essai chez des patients humains. L'idée est que cela pourrait apporter un soulagement à long terme, plutôt que nécessitant un tas de répétitions même si l'ampleur de l'effet de la thérapie n'a pas encore vraiment été prouvée chez l'homme.

« Il n'y a pas de remède contre la maladie, mais c'est une amélioration réelle et spectaculaire de la qualité de vie, nous croyons, » dit Levin.

Voyager n'est pas la seule société à essayer cette approche dans la maladie de Parkinson. Basée aux Pays-Bas Uniqure et basée au Royaume-Uni Oxford BioMedica mettent au point des thérapies géniques différentes pour la maladie de Parkinson et Uniqure a fait un accord avec Bankiewicz en 2012 pour tester sa thérapie génique dans une étude antérieure. Cet accord est indépendant de ce que Voyager fait, dit Levin. L’étude est en cours, selon les documents réglementaires.

Même dans le spectre de la concurrence, l’étude de Bankiewicz représente le programme le plus avancé de Voyager. Si cette étude se passe bien, Voyager pourrait ensuite optimiser le vecteur d'AAV qu’il utilise et pourrait potentiellement utiliser une version boostée de celui-ci lors d'une étude plus large à la fin de l'année prochaine. La société conçoit encore les vecteurs viraux qu’elle veut utiliser pour traiter l'ataxie de Friedrich et la SLA et s'attend à terminer ceux-ci pour commencer les essais dans quelques années. Voilà quelques-uns des virus AAV que la compagnie veut avoir dans sa bibliothèque, qu'elle met sur pied.

« Cela n’a pas vraiment été fait à cette échelle avant, donc nous devons vraiment faire cela attentivement et avec beaucoup de réflexion, » dit Levin. « Quand vous pensez à l'avenir des protéines et des grosses molécules et à la livraison à différentes parties du cerveau, le virus AAV devient vraiment un transporteur clé de produit pour le faire. »

Traducrtion : Ligue SLA : Anne

Source : Xconomy

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