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Les chercheurs de l'hôpital St. Jude Children ont conduit une étude montrant que des mutations dans un gène responsable de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) perturbent le système de transport du RNA dans les cellules nerveuses. Les résultats apparaissent dans le dernier numéro de la revue scientifique Neuron et offrent un nouveau cible pour les efforts visant à développer des traitements efficaces.

Le gène, TDP-43, comporte des instructions pour fabriquer une protéine du même nom. Tandis que les mutations du TDP-43 sont connues pour causer la SLA et une maladie neurodégénérative connexe, le mécanisme impliqué restait jusqu'à présent un mystère. Pour la première fois, cette étude a démontré que les mutations perturbent la circulation efficace des molécules ARN dans les cellules nerveuses. Les molécules ARN dirigent la production de la protéine selon les instructions dans l'ADN. Le transport correct de ces ARNs permet les protéines à leur production au bon endroit au bon moment.

Travaillant avec des neurones moteurs dérivés de patients atteints de SLA, les chercheurs ont démontré que chacun des trois mutations différentes du TDP-43 altère la livraison des molécules ARN à leur destination finale, près de la jonction d’un nerf et un muscle. Sans les molécules ARN, c’est impossible pour les nerfs de produire les protéines nécessaires pour fonctionner normalement et de répondre rapidement quand ils sont stimulés. Les motoneurones régissent les mouvements, y compris la respiration. Leur mort et leur détérioration est une caractéristique de la SLA.

Les résultats donnent également un aperçu comment les problèmes dans le métabolisme du RNA, y compris les perturbations en RNA régulation et fonctionnement, mènent à la SLA et à d’autres maladies neurodégénératives.

« Cinq ans avec un énorme progrès dans la génétique de la SLA ont révélé que le métabolisme de la RNA est une voie critique altérée dans cette maladie, » a déclaré l’auteur de l'étude J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., membre du département de la neurobiologie du développement de St. Jude. « Mais le métabolisme ARN est un processus complexe qui comporte plusieurs étapes qui sont menées dans différentes parties de la cellule. Cette étude permet de comprendre comment les mutations qui causent la SLA changent le métabolisme RNA afin que nous sachions ce quoi ait besoin de fixation thérapeutique. »

Cette étude fournit une réponse. Les travaux furent exécutés dans les neurones moteurs de la drosophile Drosophila melanogaster, les cellules de cerveau de souris et les motoneurones humains produits par reprogrammation de cellules provenant de patients SLA avec les trois mutations différentes du TDP-43. Première co-auteur Nael Alami, Ph.D., postdoctoral au laboratoire de Taylor, a développé une coloration de RNA fluorescent permettant aux chercheurs de suivre le mouvement des molécules ARN dans des cellules vivantes.

Les chercheurs ont démontré que le TDP-43 fait partie d'une molécule appelée ‘granule de transport de RNA’. Ces granules sont responsables du déplacement des ARNm de façon efficace à l'extrémité de l'axone où la molécule est traduite en protéine. Pour cette étude, les scientifiques ont utilisé les ARNm Neurofilament-L (NEFL), qui sont connus pour lier le TDP-43.

 « Nous savons que les maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, semblent partager un mécanisme commun », a déclaré Alami. « Nous prévoyons d'utiliser nos conclusions de cette étude pour rechercher des défauts similaires dans ces maladies. »

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Medical Xpress

Une mutation d’un gène impliqué dans la sclérose latérale amyotrophique perturbe les processus vitaux de transports neuronaux 

Des chercheurs ont expliqué, lors de la publication de leurs travaux financés par l’ALS Association dans la revue Neuron, que la protéine TDP-43 liée à la SLA est essentielle pour le transport au sein des neurones.

Pratiquement toutes les personnes atteintes de la SLA présentent des agrégats anormaux de protéine dans leurs motoneurones affectés qui contiennent la protéine TDP-43. On ne sait pas ni comment ces agrégats contribuent à la maladie. Des mutations du gène TDP-43 provoquent également un petit nombre de cas de SLA et la façon dont ces mutations entraînent la maladie reste également inconnue.

Pour en savoir plus sur le fonctionnement normal de la protéine TDP-43 et mieux comprendre le processus de la maladie, J. Paul Taylor, Ph.d., du St. Jude Children Research Hospital à Memphis ( Tennessee) et ses collègues ont examiné le comportement de la protéine à l'aide de colorants spéciaux. La protéine se lie à des milliers de molécules différentes d’ARN messager (ARNm), les copies ‘de travail’ des gènes étant utilisées pour fabriquer des protéines.

Ces chercheurs ont découvert que du TDP-43 normal est intégré aux granules ribo-nucléoprotéiques, qui sont transportés entre le noyau de la cellule et l'extrémité de l'axone, l’extension longue reliant un neurone à l'autre. Ces granules sont transportés dans les deux sens ; du noyau vers le bout de l'axone et inversement. Mais les granules contenant la protéine mutante TDP-43 sont moins susceptibles d'être éloignés du noyau et plus susceptibles d'être déplacés vers celui-ci. Ce changement en mouvement moyen a été observé dans plusieurs modèles de maladies, y compris dans les neurones provenant de cellules de peau de patients SLA.

Lucie Bruijn, Ph.d., directrice scientifique de l'Association explique : « Le transport axonal est essentiel pour le fonctionnement des neurones, et ces résultats nous montrent que des mutations de TDP-43 ont un effet important sur ce transport. On ignore encore comment ces altérations du transport contribuent à la maladie, mais cela fournit des informations nouvelles primordiales, que nous pouvons utiliser pour mieux comprendre les conséquences de la mutation de TDP-43. Elle peut aussi nous aider à comprendre l'importance des agrégats de protéine constatés chez pratiquement toutes les personnes atteintes de SLA. Cela peut mener à des thérapies ciblées sur ces structures. »