Un nouveau gène lié à la SLA favorise l'apparition de la maladie

29-09-2010

Ce qui peut impliquer une nouvelle stratégie thérapeutique

Des changements assez simples du gène provoquent une maladie neurodégénarative rare, l'ataxie spino cérébelleuse 2 qui semble accroître le risque d'avoir la SLA d'après une étude publiée tout récemment dans la revue Nature.

“Les différences évidentes que nous observons dans ce gène, baptisé Ataxin-2, la désignent potentiellement comme un contributeur à la SLA, même si c'est une forme plus rare et irrégulière de la maladie,” déclare le biologiste cellulaire Aaron Gitler, qui, avec Nancy Bonini, dirige collégialement une équipe de recherche composée essentiellement de membres de la University of Pennsylvania. Gitler est aussi un chercheur au Centre de Recherche de la SLA à Johns Hopkins.

"Notre découverte ne signifie pas que vous aurez automatiquement la SLA si vous avez ces variantes du gène de l'Ataxin-2," explique Gitler, "même si ces variantes provoquent la maladie. Elles semblent, néanmoins, en augmenter le risque.”

Lors de leur étude, les chercheurs ont comparé l'ensemble de l'ADN du génome de 900 patients atteints de la SLA avec le même nombre sur des sujets sains. Leur étude de l'Ataxin-2 a permis de découvrir un rôle similaire du gène dans le processus de la SLA, suggérant un nouveau chemin thérapeutique pour explorer la maladie, ce qui est fascinant car cela vise des symptômes qui apparaissent plus tôt dans la maladie.

Les scientifiques connaissaient déjà l'Ataxin-2, non seulement comme une cause de l'un des types d'ataxie spino cérébelleuse une maladie qui détruit lentement mais progressivement le cervelet, mais aussi parce que ce gène a tendance à avoir des "répétitions en tandem". C'est une particularité de la molécule qui équivaut à appuyer sur le bouton d'une machine à photocopier. Dans le cas de l'ataxie spino cérébelleuse 2, l'ADN du gène transporte une gamme d'environ 36 répétitions du bit d'un code génétique. La protéine qui se forme dans la cellule à partir de ce plan détaillé a alors une fibre d'acide aminé supplémentaire qui fausse sa forme normale et provoque la maladie.

Gitler se demande s'il existe un phénomène similaire dans la SLA. Une partie de l'étude actuelle (voir ci-dessous) suggère une association de l'Ataxin-2 avec la SLA. Cela pourrait-il être aussi un phénomène de répétitions en tandem?

“Notre hypothèse,” dit Gitler, “était qu'avec la SLA, vous pouviez avoir une expansion intermédiaire des séquences de répétitions du gène Ataxin-2 : quelque chose de plus lent par rapport à ce qui cause l'ataxie spino cérébelleuse 2, mais plus long que les quelques répétitions trouvées chez les porteurs sains". Et ce fut le cas.

Lorsque l'équipe de U. Penn a comparé le génome de l'ADN de quelques 900 patients atteints par la SLA avec un nombre égal de sujets sains, ils ont trouvé des duplications modérées, comme prévu, avec l' Ataxine-2. Cinq pour cent des patients atteints par la SLA avaient entre 27 et 33 répétitions.

Bien que cela soit bon à savoir, dit Gitler, ce n'est pas cette part de leur découverte qui est immédiatement utile pour les scientifiques concernés par la SLA.

Le plus important dit-il, “est que nous avons trouvé que Ataxin-2 a un effet potentiel sur autre gène existant de la SLA.” Et que cette relation nouvellement trouvée indique une possible vulnérabilité significative de la maladie.

Cette partie de la recherche se concentre sur le gène SLA récemment découvert, le TDP-43, un acteur majeur dans presque toutes le formes de la maladie. Certains patients SLA portent même des mutations TDP-43.

Le mutant TDP-43 produit des accumulations de protéines mal pliées dans le systèmes nerveux des patients atteints par la SLA et les animaux tests. (Des agrégats de protéines sont le signe de beaucoup de maladies neuro-dégénératives.) Dans une étude précédente, lorsque l'équipe de Gitler introduisit des TDP-43 humain dans des cellules de levure, des éprouvettes vivante, efficace, et économiques, les cellules se comportaient comme celles des humains, avec des protéines malformées qui s'agglutinent et qui meurent.

“Mais,” dit Gitler, “on sait très peu de choses sur la façon dont le TDP-43 fait des dégats, et comment il affecte les processus d'autres cellules.” Le but originel de cette recherche était d'éclaircir ce point.

Le modèle de levure fut encore utilisé, les chercheurs ont introduit une copie supplémentaire d'individus de gènes de levures (la levure possède environ 6.000 gènes), dans des cellules de levure modifiées avec le TDP-43 humain. Comme résultat on a trouvé des gènes qui peuvent protéger de la mort la levure contre le TDP-43 et une autre liste de gènes qui accélèrent le processus fatal.

C'est un gène de la levure équivalent au gène Ataxin-2 qui a rendu malade la levure et provoqué sa mort prématurée en présence du TDP-43-2. Plus il y avait de copies du gène Ataxin-2, plus la mort était rapide. Néanmoins, supprimer les gènes Ataxin-2 comme le fit l'équipe, maintenait les levures en bonne santé. “Ne pas avoir d'Ataxin-2 a sauvé les levures,” dit Gitler.

Une répétition de l'étude à plus grande échelle dans le système nerveux des drosophile, a eu le même résultat.

Les signes d'une relation entre le toxique Ataxin-2 et le TDP-43 ont été confirmées par une étude biomédicale sur des cellule de cultures humaines. Ils ont montré que la protéine produit les deux gènes liés ensembles.

“Nous étudions un moyen de casser la relation comme une possibilité thérapeutique pour la SAL,” dit Gitler.

“Nous pensons que c'est un objectif prometteur.”

L'actuelle subvention provenant du Packard Center va l'aider à continuer son travail.

Les autres membres de l'équipe U. Penn sont Andrew Elden, Hyung-Jun Kim, Michael Hart, Alice Chen-Plotkin, Brian Johnson, Xiaodong Fang, Maria Armakola, Felix Geser, Robert Greene, Min Min Lu, Arun Padmanabhan, Dana Clay, John Q. Trojanowski, Virginia M.-Y. Lee and Vivianna Van Deerlin. Ont participé également Peter Gruber et Denise Juhr de l'Hopital pour Enfants de Philadelphia ,Georg Auburger et Udo Rub, avec l'Université Goethe, de Frankfurt am Main, Allemagne.

Traduction: Philippe Augu

Source: ALS Independence

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