Le lien entre 2 formes de SLA pourrait ouvrir une nouvelle voie thérapeutique

10-11-2010

Pour la première fois, les chercheurs ont découvert un mécanisme qui relie la maladie héréditaire sclérose latérale amyotrophique à la forme « sporadique » plus répandue de SLA. Cela offre la possibilité d'une cible thérapeutique.

Les découvertes sont exposées sur internet avant d'être publiées dans le magazine Nature Neuroscience.

La SLA est une maladie qui se déclare chez l'adulte et provoque une dégénérescence progressive des neurones moteurs. Le décès survient dans les trois à cinq ans suivant le diagnostic.

Scott Brady, professeur d'université et responsable des départements d'anatomie et de biologie cellulaire à l'Université d'Illinois au Chicago College of Medicine, étudie la façon dont les neurones séparent les protéines du corps cellulaire où elles sont produites, sous le long « axone » du neurone pour les transporter vers les terminaisons synaptiques où elles sont nécessaires. « La perturbation du transport axonal semble être un facteur commun à un certain nombre d'affections neurodégénératives de l'adulte », a déclaré M. Scott, un des nouveaux auteurs de l'étude.

« Une telle perturbation engendre l'arrêt de la transmission des signaux d'un neurone à l'autre et provoque finalement la « mort » des axones, qui forment ces liaisons. Cette perte de connectivité entraîne des symptômes de SLA bien avant que les neurones ne meurent réellement », a expliqué Gerardo Morfini, professeur assistant en anatomie et biologie cellulaire à l'UIC et un des co-auteurs.

Des études antérieures ont démontré que la cause la plus répandue de la SLA héréditaire était les mutations d'un gène codant l'enzyme appelé superoxyde dismutase-1, ou SOD1. Toutefois, la SLA héréditaire représente moins de 10% des cas de SLA. De plus, seulement un quart des cas de SLA héréditaire présentent des mutations du SOD1.

Les chercheurs, dont les scientifiques de l'UIC, du Centre Médical de l'Université du Massachusetts et de quatre autres centres, ont découvert qu'un autre enzyme présent dans les neurones, appelé P38 MAP kinase et connu pour son nombre plus élevé chez les patients SLA, était activé par le SOD1 mutant. L'activation du P38 provoque des perturbations au niveau du transport de substances via les corps cellulaires vers l'axone.

« Les grandes inconnues restent la cause de la maladie dans les 90% des cas qui ne présentent pas de composante génétique et la raison pour laquelle les cas de SLA sporadique sont presque indissociables de la forme héréditaire de SLA. », a expliqué M. Scott.

Le dernier rapport se base sur des données recueillies chez certains patients souffrant de SLA sporadique ou non-héréditaire et qui présentaient une forme modifiée de SOD1. Ce rapport explique que les chercheurs ont créé une forme oxydée de SOD1 partiellement dépliée, ce qui leur a permis de montrer des P38 activés qui perturbaient le transport vers les axones.

Récemment, des membres de l'équipe de recherche ont généré des anticorps monoclonaux pour obtenir un SOD1 mutant qui reconnaissait différentes formes mutantes de SOD1 mais ne réagissait pas avec la forme normale de SOD1. Il semblait probable, explique M. Scott, que l'anticorps réagisse avec la même caractéristique-clé commune à tous les mutants. Les chercheurs ont remarqué que l'anticorps réagissait également au contact du SOD1 oxydé.

« Cela nous a prouvé qu'aucune mutation n'était nécessaire mais qu'une protéine partiellement dénaturée suffisait. Une protéine incorrectement pliée peut potentiellement dévoiler un domaine biologiquement actif qui active cette réaction. », a expliqué M. Scott.

Les membres de l'équipe du Centre Médical de l'Université du Massachusetts ont obtenu des tissus de moelle épinière de neuf patients souffrant de SLA sporadique. Quatre des neuf échantillons de tissus des patients – et aucun des échantillons de contrôle sains – ont réagi avec l'anticorps. Cela suggère que le SOD1 incorrectement plié constituerait un facteur chez un nombre considérable de patients souffrant de SLA sporadique.

« Alors que les mutations du SOD1 provoquent seulement un quart des cas de SLA héréditaire, nous pouvons imputer environ 50% des cas de SLA sporadique au SOD1 incorrectement plié. », a déclaré M. Scott. « Cela signifie que si nous pouvons trouver une façon de protéger les patients présentant une mutation, nous pouvons peut-être également trouver un moyen de protéger les patients avec un SOD1 incorrectement plié. »

« Ces nouvelles découvertes identifient le rôle spécifique que joue l'enzyme P38 dans la perturbation du transport axonal », a déclaré M. Morfini. « Cela ne définit pas seulement une cible thérapeutique. En effet, le nombre important d'inhibiteurs de P38 étudiés fournit de réelles chances pour que ces découvertes puissent aider les patients SLA. »

 

Traduction : Céline Maes

Sourcewww.sciencecentric.com

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