La stabilité, un premier pas dans le traitement de la SLA

Une équipe de scientifiques de Brandeis découvre un gène mutant à l'origine de la forme familiale de la SLA.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle qui finit par détruire les neurones moteurs, ce qui cause une faiblesse musculaire et une atrophie généralisée dans le corps. Il n'existe aucun remède et le traitement actuel n'a qu'un effet modéré sur la progression de la maladie, qui entraine généralement le décès du patient dans les 3 à 5 ans. Cette semaine dans le PNAS (Proceedings of the National Academy of Science of the USA), une équipe de scientifiques de Brandeis développe une approche innovante pour le traitement de la forme la plus commune de SLA familiale, plus connue sous le nom SLA.

Lors de l'étude, les chercheurs ont étudié les mutations du gène qui produit une protéine spécifique, appelée SOD1, responsable de nombreux cas de la forme familiale de SLA, a expliqué Jeff Agar, chimiste de la Brandeis University et auteur de l'étude. Les mutations génétiques rendent la protéine SOD1 instable, ce qui engendre sa division en deux parties identiques, appelées monomères. Celles-ci sont collantes et ont tendance à se rassembler dans l'axone, la longue projection du neurone moteur qui propage les impulsions électriques. Les neurones moteurs mesurent un mètre de long. Lorsque l'axone reste bloqué à l'intérieur du neurone, il finit par mourir.

« Imaginez une balle de tennis collée à un petit morceau d'autocollant double face. Maintenant, imaginez-en une autre. Faites tourner la balle jusqu'à ce que les deux morceaux d'autocollant entrent en contact. C'est ce que les scientifiques appellent un dimère et celui-ci est stable. », explique M. Agar. « Ce dimère ne se collera pas à quoi que ce soit d'autre. Il s'agit de la représentation d'une SOD1 normale. Il y a des milliards de dimères SOD1 dans chaque neurone moteur.

À présent, séparez les deux balles de tennis, faites-en tourner une de 180 degrés et recollez les l'une à l'autre. Il y a maintenant une extrémité collante. C'est ce que font les SOD1 mutantes associées à la SLA. Si vous en disposiez, vous pourriez coller des millions de ces balles les unes aux autres et un neurone en contient des milliards. « Nous essayons d'éviter que ce mécanisme ne se produise. », ajoute M. Agar.

En collaboration avec son collègue post-doctorant Jared Auclair et les biochimistes Greg Petsko et Dagmar Ringe, M. Agar, a développé une « corde chimique » ingénieuse destinée à lier les deux monomères ensemble afin de créer un dimère stable. Cette stratégie pourrait résoudre le problème d'instabilité, surtout grâce au fait que la protéine résiste à un réchauffement de 40 degrés supérieur à la température du corps avant de se rediviser. La SOD1 fait partie d'une famille d'antioxydants très puissants. Elle transforme un dangereux radical libre, appelé superoxyde, en eau. Certaines mutations SLA empêchent la SOD1 d'agir. Ce processus s'appelle l'inactivation. Les cordes chimiques étaient également capables de réactiver ces SOD1 mutantes et de rétablir leur fonction.

Ensuite, les scientifiques ont dû créer une version de leur preuve de concept « corde chimique » susceptible de faire l'objet d'un développement thérapeutique car la première version était toxique. Pour ce faire, ils ont choisi un procédé chimique moins toxique : l'échange thiol-disulfure.

« Ceci n'est que le début. », explique M. Agar. « Ce que nous avons réalisé avec des protéines purifiées, c'est une chose, mais il est autrement plus difficile d'obtenir un résultat identique dans un organisme complexe. Le chemin est encore long avant que les patients SLA ne puissent bénéficier de notre travail. »

Alors que la forme familiale de SLA ne représente qu'environ deux pour cent des cas de SLA, il apparaît de façon de plus en plus évidente que les changements de la même protéine peuvent causer certains cas de SLA sporadique (non héréditaire). De plus, les chercheurs pensent que 30 à 40 pour cent des cas dont la cause n'est pas génétique pourraient bénéficier du même traitement. La prochaine étape est l'étude de la SOD1 dans des cultures de cellules et chez la souris, dans le but de développer un médicament candidat préclinique qui utilise cette strategie.

Traduction : Céline Maes

Source : ALS Independence