Stratégies pour stabiliser le superoxyde dismutase (SOD1), la protéine déstabilisée dans la forme la plus courante de la sclérose latérale amyotrophique familiale.

24-02-2011

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie caractérisée par la mort tant des neurones moteurs inférieurs que supérieurs et par un post diagnostic de survie d’environ 3 à 5 ans.  Le seul médicament approuvé par le ‘Food and Drug Administration’ américain, pour le traitement de la SLA, le Riluzole, a au mieux, un effet modéré sur la survie du patient et la qualité de vie ; il faudrait donc des approches innovatrices pour combattre cette maladie neurodégénérative.  Quelques formes familiales de la SLA (fSLA) sont liées aux mutations dans la superoxyde dismutase Cu/Zn (SOD1).  L’héritage dominant du SOD1 mutant et le manque de symptômes dans des souris ‘knockout’, suggère une ‘hausse des fonctions toxiques’ opposé à la perte de fonction.   Une hypothèse prévalent pour le mécanisme de toxicité des variantes fSLA-SOD1, ou la hausse de fonction toxique, concerne la déstabilisation du dimère et la dissociation comme une étape antérieure dans l’agrégation de SOD1.  C’est pourquoi, stabiliser le dimère SOD1 (En chimie, un dimère est une molécule composée de deux sous-unités liées ensemble. C'est un cas particulier du polymère. ), en prévenant ainsi l’agrégation, est une stratégie potentiellement thérapeutique.  Ici, nous rapportons une stratégie dans laquelle nous cross-lions chimiquement le dimère SOD1, en utilisant deux résidus adjacent cystéine sur chaque monomère respectif (Cys111).  Stabilisation, qui pourra être constatée comme une augmentation des basses températures, de -20 °C à -45 °C ont été observés pour deux mutants, G93A et G85R, respectivement.  Cette stabilisation est la plus grande pour le SOD1, et l’une des meilleures au stade ou en sont nos connaissances, pour les maladies liées aux protéines.  De plus, on a pu relier une activité chimique au G85R, un autre mutant inactif.  Ces résultats démontrent que cibler ces résidus cystéines est une nouvelle stratégie importante pour le développement de thérapies SLA.

Traduction : Joke Mulleners

Source : Pubmed

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