À propos de mutations et de mitochondries

23-09-2011

Une étude vient renforcer l'idée selon laquelle la mitochondrie serait à la base des problèmes de SLA.

La répartition des mitochondries marquées de la protéine fluorescente verte (souvent abrégé GFP, de l'anglais Green Fluorescent Protein, ayant la propriété d'émettre une fluorescence verte) est uniforme dans les motoneurones des souris saines.

Observons au microscope les motoneurones d’un modèle murin SLA, présentant la forme familiale la plus commune de la maladie. Maintenant, observons à l'intérieur des neurones, les mitochondries, ou centres d'énergie de la cellule. Elles ressemblent à de minuscules sphères parfaites. Et dans les axones allongés des motoneurones, vous remarquerez que les mitochondries sont regroupées sur un seul côté.

Ceci est intéressant, sans doute, mais il y a certainement quelque chose qui cloche ici…

Les chercheurs connaissent depuis longtemps un lien entre mitochondries anormale et SLA, ce qui a été découvert au milieu des années ‘80. Et les chercheurs de  Packard ont continué à montrer des différences d’aspect et de comportement de ces mitochondries - également appelées moteur de la cellule – dans des modèles animaux de la maladie.

Mais les scientifiques ont eu du mal à comprendre exactement ce qu’il se passait dans les mitochondries animales ou humaines porteuses du gène SOD1 mutant, et à en démontrer le lien avec les symptômes de SLA.

Nouveaux résultats
Une nouvelle étude de modèles de souris, cependant, va assez loin que pour sortir de la confusion. Des recherches réalisées par Christine Vande Velde, neuroscientifique à l'Université de Montréal, et son équipe qui comprend des chercheurs et des conseillers de Packard, confirment clairement que la protéine mal repliée produite par la SOD1 mutante apparaît dans les mitochondries des motoneurones.

Cette nouvelle étude confirme également les dommages mitochondriaux, documentant exactement l’aspect et le comportement des organites (différentes structures spécialisées contenues dans le cytoplasme et délimitées du reste de la cellule par une membrane lipidique.) anormales chez les modèles souris SOD1 mutante. L'étude, publiée récemment dans la revue en ligne PLoS ONE, indique également comment ces dysfonctionnements pourraient mener aux modifications drastiques observées dans les neurones en cas de SLA.

« L’étude montre que la SOD1 mal repliée  est associée à la mitochondrie dans les motoneurones, » affirme Christine Vande Velde. « Cette association semble également une bonne corrélation avec la pathologie mitochondriale dans les motoneurones de la souris. Le regroupement de la mitochondrie semble interférer avec le fonctionnement normal des motoneurones, ce qui peut finalement causer  la mort de ces neurones. »

L’étude
Afin de démontrer les liens précis entre la SOD1 mutante, les modifications mitochondriales et les lésions neuronales, Christine Vande Velde et ses collègues ont remplacé le gène SOD1 normal chez les modèles souris par une version mutée comme on en trouve dans les cas de SLA familiale. Les chercheurs ont également marqué les mitochondries dans les neurones des souris par une petite protéine fluorescente verte (GFP). Les mitochondries marquées ainsi seraient plus facilement visibles au microscope, permettant à l'équipe de suivre le développement au cours de l'étude.

Au début de la recherche, tant les nouveau-nés des souris SOD1 mutantes que des souris témoins avaient une démarche et un contrôle moteur identiques. Des modifications n’apparaissaient dans les motoneurones de la souris SOD1 mutante qu’après 4 à 5 mois. Leurs mitochondries étaient plus grandes et presque circulaires.

À dix mois, les souris SOD1 mutantes présentaient moins de mitochondries. Les mitochondries restantes étaient anormalement regroupés dans différents domaines de l'axone des motoneurones; tandis que chez les souris normales, les mitochondries étaient distribuées uniformément le long de l'axone.

Des modifications mitochondriales et une accumulation de SOD1 apparaissaient avant que les souris ne présentent des symptômes de SLA, et ces modifications cellulaires s’aggravaient à mesure que la maladie s’intensifiait. Dans des études antérieures, Christine Vande Velde et ses collègues étaient parvenus à la conclusion qu’une accumulation de SOD1 mutante à la surface des mitochondries endommageait les organites, provoquant ainsi leur modification et leur regroupement.

Cette étude a cependant démontré que ces modifications dans la forme et la distribution mitochondriale se poursuit jusqu’à affecter le mouvement naturel des mitochondries vers les endroits ou elles sont nécessaires, à savoir au sein de l'axone. En l’absence de mitochondries pleinement opérationnelles, les motoneurones n'ont pas l'énergie nécessaire pour envoyer et recevoir des signaux, ce qui peut finalement mener à leur desséchement et à leur mort. Cette mauvaise répartition des mitochondries peut être la principale cause de lésions neuronales, comme constaté en cas de SLA, selon les chercheurs.

Ce que cela signifie
Bien que des mutations SOD1 héréditaires ne soient responsable que d’une petite minorité de tous les cas de SLA, les chercheurs estiment que ces modifications de SOD1 jouent un rôle dans de nombreux cas de SLA. « La Superoxyde dismutase (SOD1) mal repliée est pertinente pour les cas sporadiques de la SLA, » d’après Christine Vande Velde, surtout à la lumière des nouvelles études où l’on a rencontré la même accumulation de SOD1 mutantes dans les motoneurones de patients SLA sporadiques.

Les chercheurs espèrent que le développement de nouveaux produits pharmaceutiques permettant de bloquer les dépôts non naturels de la protéine mutante SOD1 sur les mitochondries empêchera  la progression de la SLA. L’un de ces médicaments (Olexisome) est actuellement testé dans des essais cliniques en Europe.

« La présence de SOD1 mal repliées n'est vraiment pas une bonne chose, » ajoute Christine Vande Velde, surtout pour les mitochondries. Et les efforts entrepris pour se débarrasser de la protéine mutante, peuvent  être bénéfiques pour les patients SLA.

– Carrie Arnold

Traduction: Ghislain D'amour

Source: Packard Center

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