Van mutanten en Mitochondriën

Een studie voegt nieuwe kracht toe aan het idee van mitochondriën als een hoeksteen van ALS schade.

In de motor neuronen van een gezonde muis, zijn de GFP-gelabelde mitochondriën (geel-groen) gelijkmatig verdeeld.

Kijk onder de microscoop naar de motor neuronen van een ALS muis, één dat patiënten met de meest voorkomende familiale vorm van de ziekte weergeeft. Kijk nu binnenin de neuronen naar de mitochondriën, de energiecentra van de cel. Ze zien eruit als kleine, perfecte bollen. En in langwerpige axonen van de motor neuronen, vindt u de mitochondriën geclusterd aan één kant.

Interessant, misschien, maar hier is iets duidelijk misgegaan.

Onderzoekers weten al lang dat er een verband bestaat tussen abnormale mitochondriën en ALS, dat voor het eerst werd ontdekt in het midden van de jaren 1980. En Packard onderzoekers hebben vervolgens steeds verschillen getoond in de manier waarop de mitochondriën - ook wel de cel grootmachten genoemd - zowel eruit zien en zich gedragen in diermodellen van de ziekte.

Maar wetenschappers hebben moeite gehad om uit te zoeken wat er precies gebeurt in de mitochondriën van dieren of mensen die het mutant SOD1-gen dragen, en om te laten zien hoe dit gekoppeld is aan ALS symptomen.

Nieuwe Resultaten
Een nieuwe studie in muismodellen, gaat evenwel ver om de verwarring te vermijden. Onderzoek van Christine Vande Velde, een neurowetenschapper aan de Université de Montreal, en een team van Packard onderzoekers en adviseurs, bevestigd duidelijk dat het verkeerd gevouwen eiwit product van het mutant SOD1-gen aan de oppervlakte komt in de mitochondriën van de motorische neuronen.

Het nieuwe onderzoek bevestigt ook mitochondriale schade, en documenteert precies hoe de abnormale organellen eruitzien en zich gedragen in de mutante SOD1 muizen. De studie, vorige maand gepubliceerd in het online tijdschrift PLoS ONE, suggereert ook hoe deze storingen kunnen leiden tot de dramatische veranderingen in de neuronen gezien in ALS.

"Deze studie toont aan dat verkeerd gevouwen SOD1 geassocieerd is met mitochondriën in de motorische neuronen," zei Vande Velde. "Dit verband lijkt ook goed te correleren met mitochondriale pathologie" in motorische neuronen bij muizen. De clustering van de mitochondriën lijkt te interfereren met normaal functionerende motor neuronen, wat uiteindelijk kan leiden tot het afsterven van deze neuronen.

Wat hebben ze gedaan
Om de precieze verbanden tussen mutant SOD1, mitochondriale veranderingen en zenuwbeschadiging te laten zien, hebben Vande Velde en haar collega’s het normale SOD1-gen in laboratorium muizen vervangen door een gemuteerde versie zoals gevonden bij familiale ALS gevallen. De onderzoekers hebben ook de mitochondriën gemarkeerd in de muis neuronen met een klein fluorescerend eiwit, bekend als GFP. De GFP-gelabelde mitochondriën zouden gemakkelijk onder de microscoop zichtbaar zijn, waardoor het team gemakkelijk kon bijhouden wat er gebeurt in de loop van de studie.

Bij het begin van het onderzoek, hadden zowel de pasgeboren SOD1 mutante muizen en de controle muizen dezelfde tred en motorische controle. Veranderingen werden zichtbaar in de motorische neuronen van de SOD1 mutante muizen na 4,5 maanden. Hun mitochondriën waren groter en bijna cirkelvormig.

Tegen de tijd dat de SOD1 mutanten 10 maanden oud waren, hadden de muizen minder mitochondriën. De resterende mitochondriën waren abnormaal geclusterd in verschillende delen van de motor neuron axon, bij normale muizen, zijn de mitochondriën gelijkmatig verdeeld over de axon.

Mitochondriale veranderingen en SOD1 opbouw hebben plaatsgevonden vooraleer de muizen ALS symptomen vertoonden, en deze cellulaire veranderingen werden meer uitgesproken in combinatie met een verergering van ziekte. In eerdere studies waren Vande Velde en haar collega's tot de conclusie gekomen dat een opeenstapeling van mutant SOD1 op het oppervlak van de mitochondriën de organellen beschadigde en hen vorm en cluster samen deed wijzigen.

Deze studie toonde echter dat deze veranderingen in de mitochondriale vorm en distributie doorgaan tot het beïnvloeden van de natuurlijke beweging van de mitochondriën tot de plaatsen waar ze nodig zijn, namelijk in het axon. Zonder volledig functionerende mitochondriën, hebben motor neuronen niet de beschikbare energie die ze nodig hebben voor het verzenden en ontvangen van signalen, wat er uiteindelijk voor kan zorgen dat ze verwelken en sterven. Deze verkeerde verdeling van mitochondriën zou de belangrijkste oorzaak kunnen zijn van de neuron schade gezien bij ALS, aldus de onderzoekers.

Wat betekent dit ?
Alhoewel erfelijke SOD1 mutaties slechts een kleine minderheid veroorzaken van alle ALS gevallen, geloven onderzoekers dat wijzigingen in SOD1 een rol spelen in veel gevallen van ALS. "Verkeerd gevouwen SOD1 is relevant voor sporadische gevallen van ALS,” zegt Vande Velde, in het bijzonder in het licht van nieuw onderzoek dat dezelfde opbouw heeft gevonden van mutant SOD1 in de motorneuronen van sporadische ALS patiënten.

Onderzoekers hopen dat het ontwikkelen van geneesmiddelen om de onnatuurlijke neerslag van het mutant SOD1 te blokkeren op mitochondriën de progressie van ALS zal voorkomen. Een van deze geneesmiddelen (Olexisome) wordt momenteel gebruikt in klinische studies in Europa.

"Het hebben van verkeerd gevouwen SOD1 is echt geen goede zaak," zegt Vande Velde, in het bijzonder voor de mitochondriën Ze voegt eraan toe dat ALS patiënten baat kunnen hebben bij pogingen om van het mutante eiwit af te geraken.

– Carrie Arnold

Vertaling: Ghislain D'amour

Bron: Packard Center