Étude flamand SLA et DLFT

Une C9orf72 promoter repeat expansion dans une cohorte de Flandre avec des troubles du spectre de la sclérose latérale amyotrophique-la dégénérescence lobaire fronto-temporale : une étude d'identification génétique.

Lancet Neurology
AUTEURS Robberecht W, Van Broeckhoven C, et al.

Résumé

CONTEXTE :
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT) sont deux extrêmes d'un spectre sur le plan clinique, pathologique et génétique. Un locus sur le chromosome 9p21 a été associé à ces troubles, et nous voulions identifier le gène causal dans cette région.

MÉTHODES :
Nous avons étudié 305 patients avec DLFT, 137 avec ALS et 23 avec DLFT ét ALS ( DLFT-ALS) et 856 contrôles en Flandre (Belgique) ; les patients ont été identifié dans une groupe en milieu hospitalier et étaient négatifs pour les mutations des gènes connus pour DLFT et ALS. Nous avons aussi examiné la famille d'un patient avec DLFT-ALS auparavant lié à 9p21 (famille DR14). Nous avons analysé 130 kbp à 9p21dans les études d'association et de la ségrégation, séquençage génomique, le génotypage répétitive et des études d'expression afin d'identifier la mutation causale. Nous avons comparé les corrélations génotype-phénotype entre les porteurs de mutation et les non-porteurs.

RÉSULTATS :
Dans la cohorte des patients et contrôles, le polymorphisme mononucléotidique rs28140707 dans la région de 130 kbp de 9p21a été associée à la maladie (odds ratio [OR] 2·6, 95 % CI 1·5-4·7; p = 0·001). Un GGGGCC repeated expansion en C9orf72 était complètement en co-ségrégation avec la maladie dans la famille DR14. L'association des rs28140707 avec la maladie dans la cohorte des patients et contrôles fut abolie après exclusion des porteurs du promoter repeat expansion GGGGCC. Chez les patients atteints d'une maladie familiale, six (86 %) des sept DLFT-SLA, sept (47 %) de 15 avec la SLA et 12 (16 %) de 75 avec DLFT avait l cette repeat expansion. Chez les patients sans maladie familiale connue, une (6 %) des 16 DLFT-SLA, six (5 %) des 122 avec SLA et neuf (4 %) personnes des 230 avec DLFT avait l'expansion. Les porteurs de mutation se sont présentés principalement avec la SLA classique (10 des 11 personnes) ou le variant du comportement de DLFT (14 des 15 personnes). Le moyenne âge de début de DLFT était 55·3 ans (SD 8·4) chez 21 porteurs et 63·2 ans (9·6) chez 284 non-porteurs (p = 0·001) ; l'âge moyen de début SLA était 54·5 ans (9·9) chez 13 porteurs et 60·4 ans (11·4) chez 124 non-porteurs. L’analyse neuropathologique post-mortem du cerveau de trois porteurs de mutation ayant DLFT a montré un niveau particulièrement faible de TDP-43. Dans le cerveau post-mortem, l’expression C9orf72 a été réduite de près de 50 % dans deux transporteurs par rapport aux neuf témoins (p = 0·034). Chez les patients de type familiale, 14 % des membres de DLFT-ALS, 50 % de la SLA et 62 % des DLFT n’avaient pas de gènes connus.

INTERPRÉTATION :
Nous avons identifié une repeat expansion pathogène GGGGCC dans le C9orf72 sur le chromosome 9p21, comme rapporté récemment dans deux autres études. La GGGGCC repeat expansion est très pénétrante, expliquant toutes les contributions du chromosome 9p21 dans le DLFT et la SLA dans la cohorte de Flandre belge. Une diminution d'expression de C9orf72 dans le cerveau suggère l'haplo insuffisance comme un mécanisme sous-jacent de la maladie. Des gènes non identifiés contribuent sans doute aussi dans le spectre de la maladie DLFT-ALS.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : PubMed