L'absence de réponse du BDNF dans la SLA peut résulter d'autres récepteurs

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) a échoué dans les essais cliniques malgré son effet bénéfique sur les motoneurones dans la SLA dans les systèmes modélisés. Selon une nouvelle étude dans la publication PLoS One, une des raisons pourrait être que le BDNF administré est liée à un récepteur qui ne peut pas émettre de signal neurotrophique. Le récepteur, appelé TrkB.T1, est une forme tronquée du récepteur BDNF, appelé TrkB.FL. La forme tronquée est largement présente dans les motoneurones et est soupçonnée d'avoir des fonctions de signalisation indépendantes. Les chercheurs ont constaté que la suppression du récepteur tronqué retardait l’apparition de la maladie et le développement de la faiblesse musculaire chez la souris SOD1, mais n'augmentait pas la durée de vie. Les mêmes avantages ont été réalisés avec un médicament qui active le récepteur entier en l'absence de BDNF, suggérant que le récepteur tronqué limitait la réactivité des motoneurones au facteur neurotrophique.

Selon les auteurs : « Nos résultats suggèrent qu'une meilleure compréhension des voies de transduction des signaux en aval des neurotrophines et des modalités d’activation de ces voies peut être plus utile que l’identification de stratégies pour l’importation de neurotrophines exogènes comme c’est le cas avec la thérapie génique. »

Traduction : Fabien

Source : ALS Association

La suppression du récepteur tronqué TrkB.T1 du BDNF retarde l’apparition de la SLA chez des souris génétiquement modifiées SLA.

Résumé

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) a des effets bénéfiques importants sur la survie des motoneurones blessés ou en développement. Malheureusement, le BDNF a échoué, dans les essais cliniques, et n’a pas bénéficié aux patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). A ce jour, on n’a pas encore réussi à identifier les causes de cet échec. Les motoneurones expriment le récepteur kinase TrkB, mais également de l'isoforme récepteur TrkB.T1 tronqué en grande quantité. Aussi, nous avons examiné si la présence de ce récepteur peut affecter la réponse de motoneurones malades au BDNF endogène. Nous avons supprimé TrkB.T1 chez la souris hSOD1(G93A) ALS et évalué l'impact de cette modification sur la mortalité des motoneurones, la faiblesse musculaire et la progression de la maladie. Nous avons trouvé que la suppression TrkB.T1 ralentit considérablement l'apparition de la dégénérescence des motoneurones. En outre, elle retarde le développement de la faiblesse musculaire de 33 jours. Si la durée de vie des animaux ne fût pas améliorée, nous avons observé une amélioration générale de leur score neurologique au stade avancé de la maladie. Pour étudier l'efficacité des stratégies visant à contourner l’obstacle du TrkB. T1 aux signaux BDNF, nous avons traité des souris mutantes SOD1 avec le récepteur agoniste CGS21680 adénosine A2A, qui peut activer indépendamment les signaux de neurotrophines du récepteur motoneurone TrkB. Nous avons constaté que le traitement par CGS21680 ralentit l'apparition de la dégénérescence des motoneurones et de la faiblesse musculaire de façon similaire à la suppression de TrkB. T1. Ensemble, nos résultats prouvent que le TrkB. T1 endogène limite in vivo la réactivité des motoneurones au BDNF et suggèrent que des nouvelles stratégies comme la transactivation du récepteur Trk pourraient être utilisées pour une intervention thérapeutique pour la maladie de la SLA ou d’autres troubles de neuro-dégénérescence.

Traduction : Fabien

Source : PubMed