Cartographie de l'expression génique révèle CYP27A1 comme un gène susceptible de la SLA sporadique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive, caractérisée par la perte des neurones moteurs supérieurs et inférieurs. ALS est considéré comme une maladie complexe et les études genome-wide association studies (GWAS) ont mis en cause quelques loci de susceptibilité. Cependant, de nombreux loci de causalité restent à découvrir. Puisqu'il a été démontré que des variantes génétiques associées à des maladies complexes sont plus susceptibles d'être des eQTLs que des variantes de fréquence des plates-formes de GWAS, nous avons effectué un dépistage en deux étapes du génome eQTLs associés aux ALS. En outre, nous avons appliqué une analyse eQTL pour préciser les locus d'association. Les profils d'expression dans le sang périphérique des 323 patients ALS sporadiques et des 413 personnes de contrôle ont été assignés à des données de génotypage du génome. Par la suite, les données d’un GWAS deux étapes (3 568 patients et 10 163 personnes de contrôle) ont été utilisées à prioriser les eQTLs identifiés dans la première étape (162 ALS, 207 personnes de contrôle). Ces eQTLs de priorité ont été reportées à la deuxième échantillon ayant des données de l'expression des gènes et de génotypage (161 ALS, 206 personnes de contrôle). Les eQTL SNP répliquées ont ensuite été testées pour l'association dans les données GWAS de la deuxième étape afin de trouver des SNP associés à la maladie, ayant survécu à la correction des tests multiples. Nous avons ainsi identifié douze cis eQTLs avec des associations nominalement significatifs dans les données GWAS de la deuxième étape. Huit paires de SNP-transcription avec la plus haute importance (plus bas p = 1,27 × 10-51) ont résisté à plusieurs essais de correction dans la deuxième étape et la modulation de l'expression du gène CYP27A1. En outre, nous démontrons que le C9orf72 semble être le seul gène dans le locus 9p21.2 qui est régulé en cis, montrant le potentiel de cette approche dans l'identification des gènes causales de loci d'association dans la SLA. Cette étude a identifié des gènes candidats pour la SLA sporadique, notamment le CYP27A1. Mutations du CYP27A1 sont causales de xanthomatose cerebrotendinous qui peut se manifester sous une clinique similaire de la SLA avec perte progressive de motoneurones supérieurs, ce qui en fait un gène de susceptibilité plausible pour la SLA.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : http://gbb.eldoc.ub.rug.nl/root/2012/PLoSOneDiekstra/