Perte de protéines associée à la SLA provoque un désordre mitochondrial

HOUSTON – un facteur de même type qu’une hormone, une protéine associée au VAMP (la VAP) a été impliquée dans la Sclerose Latérale Amyotrophique (SLA) et dans l’atrophie spinale musculaire.

Récemment on a identifié des mutations dans le VAP humain dans les formes familiales de la SLA, mais le rôle d’une partie importante de cette molécule appelée « Major sperm protein » (protéine spermale majeure) ou MSP (abréviation anglaise) restait un mystère jusqu’au moment où des scientiques du Baylor College of Medecine et de l’University of Alabama à Birmingham ont trouvé qu’elle joue un rôle dans la production d’énergie dans certains muscles striés (comme ceux attachés au squelette), en partie en régulant l’organisation des mitochondries (les sources d’énergie des cellules) et leur fonction.

Un rapport de leur travaux est publié dans la récente édition de la revue Developmental Cell.

Possible mechanisme pour la SLA
Les VAP sont des protéines hautement conservées qui ont été identifiées dans les organismes comme les levures et les humains. Une extrémité de la protéine VAP est sécrétée et est appelée « Major sperm protein » (MSP).

Nos résultats fournissent un méchanisme possible pour cette maladie et une autre qui n’est pas nécessairement limitée à ce gène et cette protéine, « relate le Dr. Hugo Bellen, professeur de génétique moléculaire et humaine et directeur du Program in Developmental Biology au Baylor et auteur senior de cet article.

« La SLA est une maladie des neurones moteurs.Les problèmes des neurones moteurs semblent en premier lieu des défauts au synapse (où les cellules nerveuses transmettent l’information) avant de mourir. » Bellen est également un chercheur du Howard Hughes Medical Institute.

Pathologie de la SLA
Chez les personnes qui souffrent de la SLA des neurones meurent qui contrôlent des muscles à travers tout le corps.Ceux qui développent la maladie perdent la capacité de se déplacer, de parler et de respirer de façon indépendante. Finalement elles décèdent. Bien qu’un éventail de défauts biologiques cellulaires semblent être impliqués dans la mort de neurones moteurs, les mitochondries sont impliquées dans la pathologie de la SLA. Les mitochondries sont des organelles cellulaires qui sont leurs « centrales énergétiques ».

Bellen et certains membres de son laboratoire se sont engagés dans cette étude lorsqu’ils estimèrent que le gène associé au VAP pourrait jouer un rôle important dans l’activité du synapse. Ils élevèrent des mouches de fruits (Drosophila melanogaster) où la protéine faisait défaut et ne trouvèrent pas de défaut apparent dans la transmission synapique. Néamoins la perte de cette protéine a un effet mortel.

Par une série d’expérimentations chez les mouches de fruits par le Dr. Hiroshi Tsuda dans les laboratoires de Bellen et celles réalisées dans le ver (C. elegans) dans le laboratoire de son collègue, le Dr. Michael Miller,, un professeur associé de biologie cellulaire à l’ UAB, ceux-ci trouvèrent que :

- Les neurones moteurs sécrètent le domaine MSP qui se comporte comme une hormone.
- Ces signaux MSP sécrétés interagissent avec deux nouveaux acteurs, des récepteurs similaires au Robo et au Lar présents à la surface de muscles striés. Les récepteurs influencent la localisation et les modèles des mitochondries dans la cellulu , en les stabilisant dans le muscle.

Roles de préservation, métabolisme de l’énergie
Les récepteurs similaires au Robo et au Lar étaient déjà connus précédemment comme « growth cone guidance receptor pathways », guides de la croissance d’axons durant les étapes de développement. On constata avec étonnement qu’ils jouent aussi un rôle dans les organismes adultes : la préservation des mitochondries et le métabolisme énergétique.

Dans les études de mouches et de vers avec le mutant VAP, les mitochondries des cellules musculaires sont petites et désorganisées, et ne remplissent pas leur rôle dans la production d’energie. Néamoins, ces problèmes peuvent être résolus lorsqu’une forme normale du gène s’est exprimée exclusivement dans leurs systèmes nerveux, selon Bellen.

« Cette expression neuronale du VAP sauve les mitochondries dans les muscles » dit-il. « Elles peuvent à nouveau voler ».

Miller trouva une activité similaire dans les vers et montra que le MSP sécrété se lie aux recepteurs « growth cone guidance », les récepteurs similaires à Robo et à Lar dans les muscles qui influencent la dynamique mitochondriale.

Voies de médiation pour le MSP
Leurs travaux impliquent un nouveau méchanisme par lequel ALS peut survenir : le MSP sécrété par les neurones est requis pour maintenir les métabolismes énergétiques dans les muscles par l’organisation et la fonction  mitochondriale. Les voies de médiation du MSP et de ses récepteurs peuvent causer ou contribuer à la mort des cellules chez les patients atteints de la SLA.

D’autres persones et institutions (connus de la rédaction (dans la version anglaise)) ont collaboré à cette étude.

Glenna Picton

Traduction: L. Michiels

Source: HealthCanal