Une étude démontre comment des mutations affectent la protéine liée a la SLA.

Dans la sclérose latérale amyotrophique, des agrégats de protéine TDP-43 sont presque constamment repérés dans les neurones et les gliomes affectés. En parallèle, environ 50 mutations liées à la SLA sont connues pour affecter une région particulière de TDP-43. Pourtant, les scientifiques n’ont jamais réussi à comprendre le lien entre ces deux associations. Une nouvelle étude publiée dans la revue « Structure » montre comment les mutations liées a la SLA affectent la protéine au niveau élémentaire, l’empêchant d’être fonctionnelle et au contraire menant a ces agrégats.

« Nous savions déjà qu’une partie de TDP-43 forme des agrégats et qu’il existe 50 mutations dans ce processus, mais nous ne connaissions pas le fonctionnement de ce processus, comment il se dérègle et pourquoi il y a accumulation, » déclare un des auteurs de l’étude, Nicolas Fawzi, professeur assistant au département de pharmacologie, physiologie et biotechnologie moléculaires de l’université Brown.

En général, TDP-43 agit tel un chaperon pour le RNA dans la cellule, s’y liant, guidant son traitement et son transport vers sa destination , et le régulant afin que les autres protéines puissent être correctement exprimées. Au moyen de la résonance nucléaire magnétique, de simulations sur ordinateur et de microscopie, Fawzi, l’étudiant de Brown : Alexander Cocinella et leurs collègues de l’université Lehigh ont pu montrer que dans des circonstances normales, les molécules de TDP-43 se concentrent en gouttelettes, un processus appelé « séparation liquide-liquide ». C’est à l’intérieur de ces gouttelettes qu’elles traitent et transportent le RNA.

L’attention de l’équipe s’est portée sur une région particulière de TDP-43 appelée « domaine terminal-C » qui paraissait cruciale dans la concentration des molécules menant a la phase de séparation.

« Nous recherchions la fonctionnalité de cette région de la protéine », a déclaré Fawzi « son rôle ne peut pas seulement être de rester passif et ensuite de s’accumuler au cours de la maladie. »

Les observations ont montre que les interactions et les concentrations de molécules TDP-43 en résultant dépendent d’une petite partie du domaine C-terminal de la protéine en forme de tire-bouchon, appelée hélice. La même séquence de DNA définissant cette forme en hélice a été conservée intacte au cours de l’évolution chez de nombreux vertébrés, suggérant qu’elle possède une importante fonction biologique.

Ce que Fawzi et ses équipes ont observé est que lorsque une molécule de TDP-43 en rencontre une autre, les hélices se stabilisent et s’allongent créant un lien entre elles.

Enfin, l’équipe montre dans l’article que les mutations liées a la SLA affectent ce processus soit en bouleversant la formation des hélices ou leur faculté d’allongement et de stabilisation.

« Les mutations dans les hélices détruisent cette interaction »a déclaré Fawzi.

Il en résulte que la concentration et la phase de séparation ne se produisent pas. A la place, les protéines peuvent se combiner de façon potentiellement plus dommageable, en agrégats observés dans les neurones malades.

En explorant les liens fonctionnels entre les mutations, la perte par la protéine de sa propre phase de séparation et comment cela libère des molécules pour leur agrégation, l’équipe montre comment les mutations peuvent conduire a la maladie, a déclaré Fawzi. 

« Cela pourrait constituer l’un des mécanismes par lesquels les mutations causent la SLA, en affectant le fonctionnement normal de TDP-43, » a-t-il déclaré.

Cet article souligne en outre l’urgence de résoudre une question fondamentale dans la SLA. Seuls 10% des cas de la SLA sont attribuables a une cause génétique. Il reste a établir ce qui se affecte TDP-43 dans la grande majorité des cas pour lesquels aucune mutation connue n’est en cause.

Mais au moins maintenant, les scientifiques ont de nouvelles données et une explication sur comment TDP-43 semble fonctionner et ce qui peut la faire dysfonctionner.

C’est également important, a remarque Fawzi, car TDP-43 est également impliquée dans d’autres maladies neurodégénératives.

« Etant donne les preuves récentes que TDP-43 s’accumule aussi dans la maladie d’Alzheimer, comprendre le rôle de TDP-43 est d’autant plus urgent, » a-t-il déclaré.

Traduction : J. Rolland

Source : EurekAlert!