Empêcher l’atrophie musculaire peut aider les pALS à maintenir une qualité de vie

Image : lorsque les motoneurones cessent d’envoyer des impulsions à la jonction neuromusculaire (voir image ci-dessus), le muscle s’atrophie. Des scientifiques du Centre Packard pourraient avoir trouvé une façon de préserver la fonction musculaire chez les pALS.

L’affaiblissement musculaire est un des symptômes les plus importants de la SLA. Sans les stimuli des motoneurones et les activités y afférentes, les muscles s’atrophient lentement. Comme l’affaiblissement musculaire est intimement associé à la SLA, des chercheurs se sont demandé si la toxicité de mutations telle que le SOD1 n’affecterait pas les cellules musculaires comme elles affectent les motoneurones et les astrocytes.

Un chercheur du Centre Packard, Don Cleveland, neuroscientifique de l’Université de Californie, San Diego, a publié ce mois dans la revue Cell Metabolism une étude démontrant que l’affaiblissement musculaire est une conséquence de la dégénérescence neuronale. Leurs expériences permirent d’identifier un mécanisme qui pourrait aider à préserver la fonction musculaire malgré la dégénérescence neuronale. Si le renforcement de la fonction musculaire n’a pas augmenté l’espérance de vie des souris, elle a amélioré leur qualité de vie.

Sandrine Da Cruz, une post-doctorante du laboratoire de Cleveland et co-auteure de l’étude récente, déclare: « Nous voulions savoir comment les mitochondries, qui fournissent l’énergie aux cellules, contribuaient à la toxicité induite par SOD1 dans les types de cellules les plus affectées dans la pathogenèse SLA. Nos résultats indiquent que les muscles ne sont pas les cibles principales de cette toxicité. »

Elle précise que la réduction de l’atrophie musculaire chez les pALS demeure une des pistes pour améliorer leur bien-être général.

Les recherches.
Da Cruz, Cleveland et leurs équipes se concentrèrent sur une protéine, PGC-1α , qui peut augmenter le niveau d’activité et le nombre de mitochondries dans les cellules musculaires. Des expériences précédentes ont identifié des mitochondries comme la cible des toxiques des mutations SOD1. Mais les chercheurs ignoraient si les mitochondries des cellules musculaires étaient autant affectées par la toxicité des mutations SOD1 que celles des motoneurones et astrocytes. Si les mutations SOD1 affectent les mitochondries musculaires, en augmenter le nombre et en augmenter l’activité en utilisant la protéine PGC-1α pourrait ralentir le cours de la maladie et augmenter l’espérance de vie.

Les chercheurs ont croisé des souris à mutations SOD1 avec des souris à production augmentée de la protéine PGC-1α. Les souris mutantes SOD1/PGC-1α présentaient un taux de PGC-1α de cinq à huit fois plus élevé. Les activités respiratoires liées aux mitochondries musculaires des animaux à taux élevé de PGC-1α ont augmentées de façon significative. Ils produisaient trois fois plus d’énergie sous la forme d’ATP que les souris mutantes SOD1. Ces différences ont persistées jusqu’au stade final de la maladie.

Cleveland et ses collègues ont comparé les souris mutantes SOD1 à celles SOD1/PGC-1α pour déterminer si l’augmentation des activités mitochondriales pouvait améliorer l’endurance musculaire et l’activité locomotrice. La batterie de tests comprenait, entre autres, la roue d’exercice, le tapis roulant et la fatigue musculaire induite par électrostimulation. Les souris SOD1/PGC-1α ont couru le double de la distance sur le tapis roulant et presque le triple dans les roues d’exercice, tout en présentant des symptômes de SLA. Si l’augmentation de l’activité PGC-1α a retardé la dégénérescence musculaire, elle n’a pas eu le même effet sur la dégénérescence neuronale.

En examinant la dégénérescence neuronale classique chez les souris SOD1/PGC-1α, Da Cruz et ses collègues ont constaté que le taux élevé de l’expression de PGC-1α n’affecte pas la dénervation neuromusculaire liée à l’âge des grands axones de motricité et motoneurones de la moelle épinière des souris SOD1. L’activité augmentée du PGC-1α n’a pas non plus augmenté l’espérance de vie des souris.

Selon Da Cruz: « On diminue la dégénérescence et l’atrophie musculaire, même au stade final de la maladie, des souris mutantes SOD1 en augmentant les mitochondries. La dégénérescence et l’atrophie musculaire sont les symptômes principaux de la SLA aussi bien chez les souris que chez les pALS. »

Focus sur la qualité.
Malgré le manque d’amélioration significative de l’espérance de vie en augmentant le taux d’activité PGC-1α, les chercheurs ont constaté une capacité améliorée des animaux à effectuer des tâches à intensité musculaire limitée, comme la marche volontaire. Même au stade avancé de la maladie, lorsque les souris mutantes SOD1 avaient perdu énormément de leur capacité musculaire, l’endurance musculaire des mutantes SOD1/PGC-1α restait élevée de façon significative. Un produit augmentant le taux d’activité de PGC-1α chez les humains constituerait un traitement potentiel des patients au stade symptomatique de la maladie pour prévenir l’affaiblissement musculaire et améliorer la fonction musculaire.

Selon Da Cruz, les évaluations des résultats se focalisaient traditionnellement sur l’augmentation de l’espérance de vie, avec l’amélioration de la qualité de vie comme aspect accessoire. Pour l’instant, avec le Riluzole comme seul traitement approuvé par la FDA, il est temps, probablement, de se focaliser également sur l’amélioration de la qualité de vie des patients.

Da Cruz ajouta « C’est le message de cette étude: on peut améliorer les performances musculaires en activant le PGC-1α. Le but serait de trouver un médicament qui augmente spécifiquement les niveaux de PGC-1α pour améliorer la fonction musculaire des patients et leur bien-être général. Il ne combattrait pas la neurodégénérescence de la SLA, mais pourrait réduire l’atrophie musculaire et améliorer le fonctionnement et la qualité de vie des patients. »

Traduction : Fabien

Source : Packard Center