Progrès: thérapies contre la SLA - « Neurosciences 2006 »

Rapport sur les progrès réalisés en matière de thérapies contre la SLA. Ce rapport a été présenté lor de "Neurosciences 2006"

Dr. Roberta Friedman, coordinatrice des informations pour le département de recherche de « The ALS Association »

 

Dès scientifiques qui effectuent des recherches pour découvrir des thérapies efficaces contre la SLA ont présenté lors du colloque de la Société des Neurosciences qui s’est tenu à Atlanta, Ga., les progrès qu’ils ont réalisés en la matière. Des preuves viennent corroborer l’idée selon laquelle les chercheurs pourraient aider à combattre cette maladie s’il parviennent à trouver une façon d’imiter certaines hormones ou facteurs de croissance permettant la survie des cellules.

Un facteur de croissance dont on sait qu’il contribue à maintenir les cellules en bonne santé possède la capacité de prolonger la survie et de préserver les fonctions motrices des souris à SOD1 mutante qui modèlent la SLA. Selon le rapport présenté au colloque de la Société des Neurosciences de l’an dernier par des chercheurs allemands travaillant pour la société de biosciences « Axaron » le facteur qui stimule la colonie des granulocytes (G-CSF) possède cette capacité bénéfique. Cette affirmation fut étayée par de nouveaux résultats qui démontraient que le G-CSF augmentait chez la souris le nombre de neurones moteurs et contribuait à donner une apparence normale aux cellules survivantes observées sous microscope.

Christine Haenggeli, M.D., et al. de l’université Hopkins testent actuellement une génothérapie qui inocule directement de l’IGF-1 via un vecteur viral dans la moelle épinière d’une souris à SOD1 mutante, augmentant ainsi l’espérance de vie d’une semaine ou deux. Le groupe de Peter Carmeliet tente lui aussi d’utiliser la transmission par vecteur au facteur trophique VEGF (voir facteurs trophiques). Le transfert de gène VEGF préserve la jonction nerf-muscle. Le docteur Brian Kaspar du « Columbus Children’s Research Institute », Ohio, a testé en collaboration avec la société de biosciences « Genzyme » la transmission directe du IGF-1 dans les noyaux cérébelleux profonds d’une souris à SOD1 mutante et a constaté que ce traitement favorise la survie des neurones moteurs et la conservation des aptitudes motrices tout en prolongeant l’espérance de vie d’environ deux semaines.

 

Thérapies cellulaires

Le docteur Jeffrey Rosenfeld, M.D., du « Carolinas Medical Center » de Charlotte mène actuellement une étude sur les cellules de Sertoli, cellules nourricières qui secrètent des molécules de soutien, y compris plusieurs facteurs trophiques. Ces cellules peuvent survivre aux implants de la moelle épinière des souris pendant au moins trois semaines, au-delà desquelles leur survivance est incertaine.

Des cellules souches produisant les cellules d’appoint du système nerveux, appelées astrocytes, ont été transplantées dans la moelle épinière cervicale des rats à SOD1 mutante. Bien que ce traitement permette de ralentir la perte des fonctions du diaphragme, les chercheurs de l’université Hopkins n’ont observé aucun changement au niveau du prolongement de la survie. Les cellules souches ont été injectées au niveau de la moelle épinière innervant le muscle. Ces découvertes concordaient avec les résultats rapportés au début du colloque par une équipe d’Hopkins qui avait publié une étude sur les injections des cellules souches dans la moelle épinière inférieure; ces cellules ne renforçaient pas le diaphragme, mais augmentaient brièvement la force des membres inférieurs.

Le groupe de Rosenfeld teste lui aussi une thérapie de combinaison comprenant un composé appelé huperzine A. Grâce à cette thérapie de combinaison, des cellules comparables à des neurones cultivées in vitro, résistent aux substances toxiques et survivent plus longtemps. Une thérapie à base de médicaments permettant de prolonger la survie de la souris modèle à SOD1 mutante est actuellement testée sur des patients atteints de SLA. Cette thérapie est financée par «TREAT ALS».

 

Les muscles ne sont pas considérés comme un objectif en soi

Selon le docteur Chien-Ping Ko de l’université de la Californie du Sud, les souris mâles à SOD1 mutante à qui l’on avait donné de la dihydrotestostérone conservaient plus longtemps que les souris à SOD1 mutante non traitées leurs capacités motrices. La testostérone à elle seule ne présentait aucun avantage. De même, aucune hormone n’améliorait l’état de la souris femelle à SOD1 mutante. Le docteur Erika Holzbaur et al. de « Wyeth Pharmaceuticals » ont mis au point et testé un anticorps qui inhibe la myostatine. Ce traitement augmente la masse et la force musculaires jusque dans la phase terminale de la maladie chez les rongeurs à SOD1 mutante mais ne prolonge pas la durée de vie.

Une autre molécule, la follistatine, augmente la masse musculaire, mais ne permet pas de prolonger la survie. Par contre, comme l’a rapporté Kaspar, qui a collaboré avec le docteur Don Cleveland de l’université de Californie, San Diego, cette molécule conserve la force de préhension du modèle de souris atteinte de la SLA.

 

Le rôle des cellules gliales

D’autres études présentées au colloque concernaient la microglie, les cellules immunitaires du système nerveux impliquées dans la SLA. Le docteur Jean-Pierre Julien et al. ont testé un médicament, le ganciclovir, qui combat la microglie proliférante. Ils ont constaté une diminution de 1,5X le nombre de microglies activées, mais aucun changement dans la perte de neurones moteurs de la souris à SOD1 mutante.

Les chercheurs de l’Université Simon Fraser, Colombie-Britannique, ont observé une forte augmentation du nombre de microglies provenant de la moelle épinière et toujours capables de se diviser. Si l’on arrive à prélever ces cellules dérivées de la moelle osseuse et à les réinjecter pour qu’elles pénètrent dans le cerveau et dans la moelle épinière, elles conviendraient parfaitement à la transmission de gènes. Pour en savoir plus sur les tissus ciblés en cas de SLA, consultez les infos données en la matière lors du congrès (voir modèles de SLA).

 

Ce que les cannabinoïdes nous révèlent

D’autres preuves présentées sur deux affiches lors du colloque montrent certains aspects de médicaments contenant principalement des composés cannabinoïdes (que l’on retrouve dans la composition complexe de la marijuana) et qui s’avèrent prometteurs pour la SLA. Un groupe de l’Université d’Arkansas, « Little Rock », a découvert qu’un médicament sélectif agissait comme un récepteur cannabinoïde particulier et prolongeait la durée de vie d’une souris à SOD1 mutante d’environ deux semaines. L’effet bénéfique apparaissait quand on administrait le traitement dès l’apparition des premiers symptômes. Les chercheurs, dirigés par les docteurs John Crow et Paul Prather, ont conclu qu’il était plus probable que l’effet du cannabinoïde se manifeste suite à une modulation de l’inflammation.

Une autre équipe dirigée par le docteur Eric Beattie du « California Pacific Medical Center », à San Francisco, a publié des conclusions similaires avec le même médicament cannabinoïde, dont les chercheurs sont les seuls à pouvoir se servir et qui porte le nom de code AM1241. On ne sait toujours pas si les cannabinoïdes peuvent jouer un rôle dans la SLA. Il y a peu de chances que la consommation de marijuana reproduise les effets observés avec les composés cannabinoïdes simples.

 

Inhibition des gènes. Une approche prometteuse récompensée d’un Prix Nobel

La technique d’inhibition des gènes, ou interférence RNA, qui a reçu cette année-ci le Prix Nobel de Science est désormais appliquée à la SLA. Des chercheurs japonais ont confirmé, en collaboration avec le docteur, M.D., Hidehiro Mizusawa de l’Université de médecine et d’art dentaire de Tokyo, le caractère prometteur de cette approche en baissant la production de la SOD1 mutante bien avant l’apparition des premiers symptômes chez les souris. Avant que cette approche puisse être expérimentée comme traitement ou thérapie génique, les chercheurs devront prouver que l’interférence RNA peut prolonger la durée de vie en réduisant la production de SOD1 dès l’apparition des symptômes.

 

Progresser grâce aux biomarqueurs

La protéine, transthyrétine, protège les neurones. Chez les patients atteints de la SLA, cette protéine fait partie d’un ensemble de molécules dont le nombre diffère du nombre normalement présent dans le liquide cérébro-spinal dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière. Comme l’a montré l’équipe du docteur Robert Bowser de l’Université de Pittsburgh, dans son projet «biomarqueurs» financé par «The ALS Association», certains patients pourraient présenter une forme modifiée de transthyrétine.

La diminution de la quantité de transthyrétine augmente les dépôts d’amyloïde, une protéine essentielle impliquée dans les troubles du vieillissement. Les souris modelant les troubles du vieillissement de la maladie d’Alzheimer présentaient un dépôt d’amyloïde plus important lorsqu’elles ne pouvaient pas produire de transthyrétine, suggérant ainsi que cette protéine pourrait jouer un rôle dans la neurodégénerescence en général.

D’autres biomarqueurs découverts par l’équipe de Bowser et un autre groupe sont dignes d’intérêt. C’est ce qu’a expliqué l’équipe du « Mount Sinai Medical Center », New York, dirigée par le docteur Guilio Pasinetti, M.D. Ils ont étudié la cystatine C ainsi qu’une protéine apparentée à la chromogranine (appelée la VGF). La présence de chacune de ces protéines est moins élevée chez les patients atteints de SLA et les souris qui modèlent la maladie en exprimant la SOD1 mutante que dans un liquide vertébral normal. Le docteur Julien, qui est financé par «ALS Canada» et «The ALS Association», a démontré au colloque de la Société des Neurosciences de l’an dernier que les chromogranines sont impliquées dans la SLA.

Toutes ces découvertes sur les biomarqueurs potentiels de la SLA soulignent combien il est important de vérifier s’ils peuvent servir de marqueurs de substitution de la maladie et nous donnent des raisons d’espérer qu’ils pourront un jour venir s’ajouter à tout l’arsenal des traitements potentiels étudiés afin d’aider les patients.

Source: www.alsa.org