Résumés sur les recherches sur la SLA : MSP, Protéines métaboliques

Par Amy LABBE

Voici quelques points-phares de deux études récentes concernant la SLA (sclérose latérale amyotropique).

La perte de protéines MSP : un mécanisme possible à la base de la SLA

La Protéine Spermatique Majeure (MSP pour Major Sperm Protein) semble jouer un rôle dans la production d’énergie des muscles squelettiques, via la régulation des « usines à énergie » cellulaires que sont les mitochondries. C’est ce qu’a déclaré un groupe de scientifiques du Baylor Collège de Médecine à Houston et de l’Université d’Alabama à Birmingham.

La MSP est un sous-ensemble de la protéine humaine VAPB, dont on a découvert en 2007 qu’elle était responsable d’une forme génétiquement transmissible de SLA, appelée SLA8.

Des travaux plus récents ont montré que des taux faibles de VAPB pourraient constituer un défaut initial qui induit le développement de la SLA8. On a démontré que des niveaux décroissants de cette protéine étaient en corrélation avec la progression de la maladie chez des souris SOD1 SLA. Ils sont également observés dans les tissus prélevés post-mortem sur des personnes atteintes de SLA sporadique (d’origine non génétique). L’ensemble de ces résultats semble prouver que la régulation de la protéine VAPB (et donc de la protéine MSP) pourrait jouer un rôle-clé dans le développement  de la maladie SLA.

Dans ces nouvelles approches, les chercheurs démontrent  que la MSP exerce un effet sur les cellules musculaires par des signaux transmis par des récepteurs « Robo » et « Lar-like », qui sont situés à la surface des muscles squelettiques.

Les chercheurs ont bloqué les signaux MSP chez des nématodes adultes (un type de vers ronds). Il en est résulté un développement d’anomalies massives dans les mitochondries. Dans les vers ainsi traités, les mitochondries ne se sont plus placées comme habituellement dans la partie du muscle où l’énergie est la plus nécessaire, et elles ont produit 30 à 40 pourcent moins d’énergie que la normale.

L’équipe de l’université Baylor, en Alabama, a publié ses résultats en ligne le 19 janvier 2012, dans « Developmental Cell ». La MDA a soutenu les travaux de Michael Miller, professeur assistant en biologie cellulaire à l’Université d’Alabama (voir « Secreted VAPB/ALS8 Major Sperm Protein Domains Modulate Mitochondrial Localization and Morphology via Growth Cone Guidance Receptors ». L’article est disponible contre paiement).

Ces résultats confirment le rôle du dysfonctionnement des mitochondries comme un facteur majeur contribuant à la SLA.

Bloquer une protéine métabolique peut aider à lutter contre la SLA

Le rapport d’un groupe de chercheurs basé aux USA montre que bloquer l’activation d’une protéine qui aide à l’équilibre de l’énergie cellulaire a permis un accroissement de la mobilité, un gain de fertilité, une réduction de la dégénérescence des neurones moteurs une baisse de la mortalité chez des modèles SLA de souris et de nématodes (un type de vers ronds).

La protéine, une enzyme appelée AMPK (AMP-activated Protein kinase) travaille comme une sorte de « senseur » qui aide à réguler la fourniture d’énergie cellulaire et sa demande.

Les résultats de l’étude confirment que des activités anormalement élevées de la protéine AMPK étaient présentes dans les cellules spinales prélevées sur des souris affectées d’une maladie similaire à la SLA, provoquée par une mutation du gène SOD1.

Le groupe de chercheurs a déterminé que l’hypermétabolisme (c’est-à-dire où l’énergie produite est inférieure à l’énergie dépensée) provoqué par l’AMPK existe dans les modèles de cultures cellulaires, soit deux versions de la souris SOD1 (utilisée pour étudier la SLA) et un modèle de souris affecté d’un trouble ressemblant à la SLA, causé par une mutation sur le gène TDP43. Des défectuosités sur les mitochondries ont aussi été détectées dans ces modèles.

De surcroît, les chercheurs ont trouvé que :

• AMPK, une fois activée, exacerbe les indices et les symptômes de SLA dans les modèles SOD1 et TDP43 utilisés pour les recherches sur la SLA

• AMPK semble établir un lien mécanique entre les problèmes de métabolisme et la maladie des neurones moteurs ;

• Une décroissance de l’activité de AMPK est bénéfique pour les cultures cellulaires issues de souris mutantes SOD1 et d’animaux modèles, et dans les modèles TDP43 ;

• Dans les cultures de cellules neuronales spinales issues des souris SOD1, une baisse de l’activité d’AMPK a pour résultat une protection accrue des neurones moteurs ; et

• Chez les nématodes manipulés pour présenter les mutations humaines SOD1 et TDP43, le blocage des AMPK entraîne des meilleures fonctions motrices et un plus haut taux de reproduction.

L’équipe de chercheurs, dirigée par le neurologue Robert Kalb du Children’s hospital de Philadelphie et de l’Université de Pensylvanie à Philadelphie, a publié ses résultats  le 12 janvier 2012 dans le Journal des Neurosciences. (voir « Reduced Activity of AMP-Activated Protein Kinase Protects Against Genetic Models of Motor Neuron Disease”. L’article est disponible moyennant payement.)

Ces découvertes rejoignent un nombre croissant  de preuves qui suggèrent qu’un dysfonctionnement de ces véritables « centrales énergétiques » que sont les mitochondries, et le dérèglement du métabolisme qui en résulte, constituent un facteur important dans le processus complexe de la maladie SLA.

Des anomalies métaboliques ont été observées précédemment et décrites chez certains patients souffrant de SLA et également chez les modèles de souris utilisées pour les recherches. De nombreuses études basées sur le métabolisme et la nutrition sont actuellement en cours, et notamment :

• essais sur des régimes riches en graisses et en calories dans le cadre de la SLA ; ClinicalTrials.gov, ID NCT01035710 (conducted through MDA's ALS Clinical Research Network);

• Olanzapine pour le traitement de perte d’appétit dans la SLA ; ClinicalTrials.gov, ID NCT00876772;

• Mesures quantitatives de l’utilisation de substrats nutritifs chez des patients atteints de SLA ; ClinicalTrials.gov, ID NCT00714220;

• les fonctions mitochondriales et stress oxydatif chez des patients SLA ; ClinicalTrials.gov, ID NCT00331812.

Davantage d’études sont nécessaires pour déterminer le potentiel de thérapies SLA basées sur le blocage ou la réduction d’activité de l’AMPK ou le ciblage d’autres voies biologiques et de composés impliqués dans la régulation de l’énergie dans les cellules.

Traduction : Pierre-Paul

Source : MDA/ALS Newsmagazine