Recherche révèle comment de subtils changements dans un micro-ARN peuvent conduire à la SLA

Les chercheurs trouvent un point de basculement dans les changements génétiques, conduisant au développement de la maladie dans un modèle animal. 

Cette dernière recherche sur  les microARN (miARN), des molécules régulatrices qui agissent comme des freins pour réduire la production de protéines, a des implications pour l'étude et le traitement des causes sous-jacentes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d'autres troubles neurologiques et psychiatriques. Ces travaux pourraient également s'appliquer à un large éventail de maladies impliquant des  changements dans les niveaux d'expression des gènes, comme le cancer.  

Lorsque les gens pensent au lien entre les gènes et la maladie, ils imaginent souvent quelque chose qui fonctionne comme un interrupteur: Lorsque le gène est normal, la personne qui le porte ne souffre pas de la maladie. S'il subit une mutation, un interrupteur se déclenche et la personne est alors atteinte de la maladie. 

Mais ce n'est pas toujours aussi simple. Les gènes liés à la maladie sont souvent activés ou désactivés à des degrés différents. Dans ces cas, il existe un point de basculement : Il suffit d'un changement biologique progressif autour d'un seuil critique pour qu'une personne passe de l'absence de symptômes à une maladie grave. Les dernières recherches menées sur ce sujet par le Salk Institute ont des implications pour l'étude et le traitement des causes sous-jacentes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et d'autres troubles neurologiques et psychiatriques. Ces travaux, qui ont été publiés dans la revue Neuron le 26 août 2021, pourraient également s'appliquer à un large éventail de maladies impliquant des changements dans les niveaux d'expression des gènes, comme le cancer. 

"Cela devient de plus en plus une nouvelle direction très intéressante pour la recherche sur la SLA", déclare le professeur de Salk, Samuel Pfaff, auteur principal de l'article. "Notre étude est très révélatrice de la manière dont la régulation des gènes se produit dans les neurones. Bien que nos expériences aient été réalisées sur des souris, nous pensons que ces résultats s'appliqueront également aux humains."

On a découvert chez les patients une poignée de gènes associés à la SLA, une maladie des motoneurones qui entraîne une paralysie. Beaucoup de ces gènes ont en commun d'être liés à la fabrication de microARN (miRNA), des molécules régulatrices qui agissent comme des freins pour réduire la production de protéines. Dans la première partie de cette recherche, l'équipe a procédé à un examen systématique des études antérieures qui ont établi le profil des niveaux de microARN chez les patients atteints de SLA. Ils ont constaté que, dans toutes les études, le même microARN, appelé miR-218, apparaissait constamment comme étant plus faible, mais pas complètement perdu, chez les personnes atteintes de SLA. Ils ont décidé d'étudier pourquoi des niveaux particuliers de miR-218 sont importants pour que les motoneurones fassent leur travail normalement. 

Dans un modèle murin de la SLA, Neal Amin, chercheur de Salk, aujourd'hui chercheur clinicien et post-doctorant à l'université de Stanford, a mis au point une stratégie pour réduire finement les niveaux de miR-218 de manière contrôlée afin d'étudier les effets sur le contrôle de la fonction musculaire par les motoneurones. Amin a découvert qu'il existe un seuil critique, situé entre 36 % et 7 % des niveaux normaux, qui entraîne la paralysie et la mort des muscles. Au-dessus de 36 %, les jonctions neuromusculaires sont normales et saines; en dessous de 7 %, les déficits neuromusculaires sont mortels. Le reste de l'étude a consisté à essayer de comprendre pourquoi c'était le cas. 

Il s'avère que le miR-218 régule la fonction d'environ 300 gènes différents. Nombre d'entre eux codent pour des protéines liées à la croissance des axones des motoneurones et à l'envoi de signaux aux muscles. Une fois que les niveaux de miR-218 ont chuté en dessous de 36 %, la façon dont ces neurones pouvaient envoyer des signaux aux muscles a chuté de façon spectaculaire. Les chercheurs ont utilisé des outils de pointe en laboratoire pour déterminer comment le miR-218 influençait divers gènes. 

"Au lieu d'agir comme un simple interrupteur, la molécule miR-218 est comme un chef d'orchestre de 300 musiciens qui jouent ensemble", explique Amin. "Au lieu de dire progressivement à tous les musiciens de baisser le volume de leurs instruments à l'unisson, elle dit à certains musiciens de jouer plus doucement et à d'autres de s'arrêter complètement. Il exerce un contrôle beaucoup plus dynamique et complexe sur la fonction des gènes que nous ne l'avions jamais apprécié auparavant."

Les chercheurs affirment que le fait de pouvoir étudier ce réglage fin dans des modèles animaux leur permettra d'en savoir beaucoup plus sur la façon dont les mutations génétiques qui réduisent l'expression des gènes exposent les patients au risque de développer des troubles cérébraux. Cela pourrait déboucher sur de nouveaux traitements qui s'attaquent au cœur des changements biologiques à l'origine de la maladie. Cette recherche a des implications non seulement pour la SLA, mais aussi pour d'autres maladies du système nerveux, notamment la schizophrénie, qui a également été associée à des changements dans le niveau d'expression des microARN. 

"Nous pensons que ces processus peuvent également avoir lieu dans d'autres maladies liées aux gènes et au vieillissement, y compris le cancer", déclare Pfaff, titulaire de la chaire Benjamin H. Lewis à Salk. "Avoir une nouvelle façon de créer des modèles animaux de la façon dont les maladies génétiques commencent et progressent nous permettra d'atteindre les mécanismes sous-jacents et une compréhension plus profonde de ces activités complexes."

Traduction : Gerda Eynatten-Bové 

Source : Salk Institute