Téléthon (ABMM) soutient la recherche SLA
15-10-2008
2008/15 GENETIC SCREENING OF A ZEBRAFISH MODEL FOR AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS
FINANCE : 31.730 EUR
(en 3 ans : 11.730 + 10.000 + 10.000 avec rapport annuel d'avancement)
WIM ROBBERECHT
Departement of Neurology and of Experimental Neurology
University Hospital Leuven, University of Leuven
Vesalius Research Center, Flemish Institute of Biotechnology (VIB), Leuven
Herestraat 49
B 3000 Leuven
Bien que les mutations SOD1 soient une des causes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), il est acquis que des facteurs génétiques supplémentaires, exerçant une influence sur certaines caractéristiques de la maladie telles que la gravité, la zone atteinte et l’âge au début, doivent également être constatés. L’identification de ces facteurs est de la plus haute importance car ceux-ci peuvent contribuer au développement de la forme sporadique du SLA, dix fois plus fréquente que la forme familiale. De plus, chaque facteur est un objectif potentiel en vue d’interférer de manière pharmacologique avec comme but final le développement d’un traitement efficace contre cette maladie.
Le projet que nous traitons, au travers du modèle du poisson zèbre ( D anio rerio), vise à identifier ces facteurs génétiques modifiants. Nos dernières recherches ont permis de découvrir que le mutant SOD1 d’un poisson zèbre induit une anomalie au niveau des nerfs motoriques.
Notre projet actuel vise à détecter les gènes qui neutralisent ces anomalies. Nous voulons par conséquent contrôler l’effet de presque 6000 gènes sur les anomalies causées par les mutations SOD1. Nous avons déjà trouvé au moins un gène neutralisant et nous aimerions bien l’examiner dans le poisson zèbre. Nous voulons également vérifier si ce gène peut arrêter la maladie, causée par les mutations SOD1, qui atteint les neurones en charge de la motricité chez les souris.
2008/13 Cellular crosstalks in amyotrophic lateral sclerosis : influence of neuroinflammation on stem cell recruitment and differentiation.
FINANCE : 20.000 EUR
E. Hermans
Research Director FNRS
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale,
Université Catholique de Louvain (UCL 54.10)
Avenue Hippocrate 54
B- 1200 Brussels
Rôle de la neuroinflammation dans le recrutement et la différenciation de cellules souches adultes dans un modèle de sclérose latérale amyotrophique
La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative grave qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules contrôlant la motricité entraîne la paralysie, laquelle s'accompagne d'une fonte musculaire importante. A l'heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.
Nos travaux antérieurs réalisés sur un modèle de sclérose latérale amyotrophique (rats transgéniques exprimant une protéine mutée impliquée dans une forme familiale de la maladie) ont indiqué que la progression de la maladie était accompagnée du recrutement de cellules progénitrices endogènes au niveau des sites lésionnels de la moelle épinière. Ces résultats nous ont encouragés à poursuivre des recherches concernant le bénéfice potentiel de greffes de cellules souches adultes. Nous étudions ainsi les propriétés neuroprotectrices de cellules souches (dites « mésenchymateuses ») que nous isolons au départ de la moelle des os. De nombreux travaux récents indiquent que la sclérose latérale amyotrophique implique une importante composante inflammatoire. Celle-ci trouve son origine dans l'activation de cellules immunitaires spécifiques du système nerveux : les cellules microgliales. L’objectif de nos travaux est, à présent, d'examiner l'influence de cette réaction inflammatoire sur le recrutement et la différenciation des cellules souches. En parallèle, nous souhaitons étudier l’influence des cellules souches mésenchymateuses sur l'activation inflammatoire opérée par les cellules microgliales. Ces travaux sont réalisés in vitro, en utilisant des cultures de cellules isolées au départ d'animaux sains ou d'animaux transgéniques présentant la maladie. Nous verrons ainsi comment les deux types cellulaires (cellules microgliales et cellules souches) s'influencent l'une et l'autre dans un contexte inflammatoire. D'autre part, nous greffons également ces cellules souches chez l'animal transgénique et examinons d'éventuels changements dans l'évolution de la maladie ainsi que la réponse inflammatoire qui se développe dans sa moelle épinière.
Ensemble, ces travaux devraient permettre de mieux définir le bénéfice potentiel offert par une thérapie cellulaire de la sclérose latérale amyotrophique. Ils devraient également aider à préciser l’importance de cibler l'inflammation dans la prise en charge pharmacologique de cette maladie.
2008/09 Molecular mechanisms of neuronal dysfunction induced by DI-CMTC associated mutations in YARS using a Drosophila DI-CMTC model (La mouche des fruits)
FINANCE : 20.000 EUR
Erik Storkebaum
Ricardo Gonçalves
Inge Bosmans
Patrick Callaerts
Laboratory of Developmental Genetics
VIB-PRJ8 & KU Leuven
Center for Human Genetics
Onderwijs & Navorsing 1
Herestraat 49, bus 602
B-3000 Leuven - Belgium
La neuropathie de «Charcot-Marie-Tooth» (CMT) est caractérisée par la dégénérescence des nerfs périphériques, moteurs et sensoriels. Cette maladie conduit à des déficits moteurs (démarche handicapée), des affaiblissements et des atrophies des muscles des membres, à la perte ou au disfonctionnement de la sensibilité des extrémités et à des déformations squelettiques (e.g. pes cavus ou pied creux, orteils en forme de marteau ou mains crochues). Le « DI-CMT » est un variant dominant du CMT, caractérisé par une dégénération et une démyélinisation des axones. En collaboration avec les docteurs Albena Jordanova et Vincent Timmerman (VIB Département de Génétique Moléculaire, Université d’Anvers) nous étudions le type C du DI-CMT (DI-CMTC).
Cette aberration génétique est causée par des mutations dans le gène codant pour la « Tyrosyl-tRNA synthetase » (YARS), une enzyme qui joue un rôle primordial dans la synthèse des protéines. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels ces mutations conduisent à une neuropathie des nerfs périphériques moteurs et sensoriels restent à ce jour inconnus.
Nous avons élaboré un modèle génétique pour le DI-CMTC en exprimant les variants humains YARS (hYARS) chez la mouche du vinaigre Drosophila melanogaster. Les mouches recombinantes DI-CMTC présentent un nombre de caractéristiques que l’on retrouve dans la maladie humaine, y compris des performances moteurs affectées et des dysfonctionnements neuronaux. De plus, l’expression du mutant humain hYARS induit des phénotypes sélectionnables, c’est-à-dire conduisant à des modifications directement observables de visu. Ces phénotypes comprennent des modifications des yeux, des ailes, et des poils sensoriels répartis sur le corps des mouches. Dans ce projet, nous allons investiguer si la modification de gènes associés à des désordres neuro-dégénératifs proches et de gènes impliqués dans la synthèse protéique ou dans la signalisation de l’insuline peuvent modifier le cours de la maladie. Si tel était le cas, cela pourrait nous apporter non seulement des éclairages nouveaux quant à la pathogenèse moléculaire de la DI-CMTC, mais aussi de nouvelles cibles génétiques potentielles pour des thérapeutiques futures. Cette recherche pourrait donc être un premier pas pour trouver un traitement effectif pour cette maladie, qui reste jusqu'ici incurable.
