Téléthon(ABMM) steunt ALS onderzoek

15-10-2008

2008/15 genetische screening van een model zebravis voor amyotrofische lateraal sclerose

FINANCIEN: EUR 31.730

(in 3 jaar: 11.730 + 10.000 + 10.000 met een jaarlijkse voortgangsverslag)

WIM Robberecht

Afdeling Neurologie en Experimentele Neurologie

Universitair Ziekenhuis Leuven, Universiteit van Leuven

Vesalius Research Center, Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB), Leuven

Herestraat 49

B-3000 Leuven

Hoewel SOD1 mutaties zijn een oorzaak van amyotrofische lateraal sclerose (ALS), wordt ervan uitgegaan dat de extra genetische factoren die een invloed hebben op bepaalde kenmerken van de ziekte, zoals zwaartekracht, de beschadigde oppervlakte en de leeftijd bij het begin Moet ook worden opgemerkt. De identificatie van deze factoren is van het allergrootste belang omdat ze kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van sporadische vorm van ALS, tien keer vaker voor dan familiaire. Bovendien heeft elke factor is een potentieel zich te bemoeien met farmacologische dus als uiteindelijke doel de ontwikkeling van effectieve behandeling tegen de ziekte.

Het project we te maken hebben, via de zebra vis model (D Anio rerio), gericht op het identificeren van deze genetische factoren modificeer. Onze recente onderzoek is gebleken dat de mutant SOD1 een zebravis induceert een anomalie in de zenuwen motor.

Ons huidige project is gericht op het identificeren van genen die tegen deze anomalieën. Wij zijn dan ook toezien op de werking van bijna 6000 genen op de geconstateerde afwijkingen veroorzaakt door SOD1 mutaties. We hebben al gevonden ten minste een gen neutraliserende en we willen het overwegen bij de zebravis. We willen ook nagaan of die gen kan stopzet worden van de ziekte, veroorzaakt door SOD1 mutaties, die de neuronen die verantwoordelijk zijn voor de motorische functie van de muis.

Cellulaire 2008/13 overspraak in amyotrofische lateraal sclerose: invloed van neuroinflammation op stamcel werving en differentiatie.

FINANCIEN: EUR 20.000

E. Hermans

Research Director FNRS

Laboratorium voor Experimentele Farmacologie, Katholieke Universiteit van Leuven (UCL 54,10) Hippocrate laan 54 B-1200 Brussel

Rol van neuroinflammation in de werving en differentiatie van volwassen stamcellen in een model van amyotrofische lateraal sclerose

Amyotrofische lateraal sclerose (ziekte van Charcot) is een ernstige neurodegeneratieve ziekte die bijzonder motorisch. De dood van deze cellen veroorzaakt verlamming van de motor, dat vergezeld gaat van Muscle wasting. Op dit moment is de medische zorg grotendeels symptomatisch.

Onze eerdere werkzaamheden op een model van amyotrofische lateraal sclerose (transgene ratten uiting van een gemuteerde eiwitten die betrokken zijn bij een erfelijke vorm van de ziekte) meldde dat progressie van de ziekte werd vergezeld door de rekrutering van endogene progenitor cellen op sites van de lesional ruggenmerg. Deze resultaten hebben ons aangemoedigd om verder onderzoek naar de potentiële voordelen van transplantatie van volwassen stamcellen. We bestuderen en neuroprotectieve eigenschappen van stamcellen (de zogenaamde "mesenchym") die we isoleren uit het beenmerg. Veel recente studies blijkt dat amyotrofische lateraal sclerose is, een belangrijke inflammatoire component. Het komt voort uit de activering van specifieke afweercellen van het zenuwstelsel: microglia-cellen. Het doel van ons werk is nu het onderzoeken van de invloed van de inflammatoire reactie op de werving en differentiatie van stamcellen. Tegelijk willen we bestuderen de invloed van mesenchym stamcellen worden gebruikt voor het activeren van inflammatoire gemaakt door microglia-cellen. Deze werken worden uitgevoerd in vitro, met gebruikmaking van celculturen geïsoleerd uit gezonde dieren of dieren met de ziekte. We zien hoe de twee soorten cellen (microglia-cellen en stamcellen) en beïnvloeden elkaar bij een ontstekingsreactie. Aan de andere kant mogen we ook na transplantatie van stamcellen uit de transgene diermodellen en te kijken naar mogelijke veranderingen in de ziekte en de ontstekingsreactie die ontstaat in het ruggenmerg.

Deze werken vormen een betere omschrijving van het winstpotentieel ,en van de cel-therapie voor amyotrofische lateraal sclerose. Zij moeten ook bijdragen tot de verduidelijking van het belang van een gerichte ontsteking in het beheer van deze ziekte.

2008/09 Moleculaire mechanismen van neuronale disfunctie geïnduceerd door DI-CMTC geassocieerde mutaties bij Drosophila Yars met behulp van een model DI-CMTC  (Fruitvlieg)

FINANCIEN: EUR 20.000

Erik Storkebaum

Ricardo Gonçalves

Inge Bosmans

Patrick Callaert

Laboratorium voor Celbiologie

VIB-KU Leuven & PRJ8

Center for Human Genetics

Onderwijs en Navorsing 1

Herestraat 49, bus 602

B-3000 Leuven – België

Neuropathie van Charcot-Marie-Tooth (CMT) wordt gekenmerkt door degeneratie van de perifere zenuwen, motorische en zintuiglijke. De ziekte leidt tot motorische beperkingen (gehandicapten-aanpak), de verzwakking en atrofie van de spierleden, het verlies of de storing van de gevoeligheid van de extremiteiten en misvormingen van het skelet (bijvoorbeeld groepen Cavus voet of holle-vormige hamertenen of verslaafd handen). De DI-CMT is een variant dominante CMT, die wordt gekenmerkt door degeneratie en demyeliniseringsprocessen van axons. In samenwerking met Drs Albena Jordanova en Vincent Timmerman (VIB Afdeling Moleculaire Genetica, Universiteit van Antwerpen) bestuderen wij het type C van DI-CMT (DI-CMTC).

Deze aberratie wordt veroorzaakt door genetische mutaties in het gen dat codeert voor "tyrosyl-tRNA synthetase (Yars), een enzym dat een rol speelt in de eiwitsynthese. Echter, de moleculaire mechanismen die door deze mutaties leiden tot neuropathie perifere zenuwen blijven motoriek en sensoriek tot op heden onbekend.

We hebben een genetische model voor DI-CMTC uiting van de menselijke variant Yars (hYARS) in de azijn fly Drosophila melanogaster. ‘Vliegen’ recombinant DI-CMTC hebben een aantal kenmerken die zijn opgenomen in de ziekte van de mens, met inbegrip van de prestaties beïnvloed motoren en neurale disfunctie. Verder is de uitdrukking van de mens geïnduceerde mutant hYARS selecteerbare fenotypes, dat wil zeggen dat leidt tot wijzigingen rechtstreeks visueel waargenomen. Onder meer wijzigingen fenotypes ogen, vleugels, en sensorische haren over het lichaam van vliegen. In dit project zullen we onderzoeken of de verandering van genen die verband houden met neurodegeneratieve aandoeningen en familie van genen die betrokken zijn bij de eiwitsynthese of de signalering door verandering van insuline kan een vermindering zijn van de ziekte. Als dat het geval was, kon brengen ons niet alleen nieuwe inzichten over de moleculaire pathogenese van de DI-CMTC, maar ook nieuwe genetische potentiële therapeutische doelen voor de toekomst. Dit onderzoek kan een eerste stap in het zoeken naar doeltreffende behandeling voor deze ziekte, die tot nu toe nog ongeneeslijk is.