Traitement SLA: question de nettoyer la maison?

Traitement SLA: question de nettoyer la maison?

La liste friponne de ce qui peut causer la SLA ou quelles événements pourraient conduire la maladie, est longue – elle inclus des neurones moteurs trop stimulées, des cellules immunes trop actives, dommage par radicaux libres toxiques et l’extraction de neurones moteurs des muscles.

Mais une idée plus vieille sur la liste – que la maladie se présente partiellement de ménage cellulaire affaiblie – continue, largement par une vague d’enthousiasme des ces proponents. Ca subit, en effet, ce que le neurogénéticiste moléculaire J. Paul Taylor appelle ‘une renaissance’ parce que les gènes qui dirigent ce processus cellulaire très base, se sont présentés. Et encore plus captivante c’est la nouvelle recherche qui suggère qu’au moins quelques manquements de ménage sont corrigible, ce qui prompte de l’espoir pour un nouveau chemin thérapeutique.

Taylor, à l’Université de Pennsylvanie, est devenu un titulaire cet automne grâce à son expertise sur le clearance protéine, le terme correcte pour le processus de ménage. Il n’emporte non seulement une familiarité avec son biologie, mais il est aussi compétent en la création de modèles animaux qui pourraient jeter une lumière sur le rôle de clearance protéine dans la maladie.

Pourquoi “Faire le ménage?”

Les protéines portent le mot le plus important de la cellule, comme la formation de structure, et la catalysassions de réactions. Ce n’est pas une surprise, alors, dit Taylor, que les cellules ont évolué un système exquisément accordé pour garantir que les protéines cellulaires sont de la qualité la plus haute que possible. Des protéines mal pliées ou endommagées ne dérobent non seulement les cellules de leurs fonctions normales ; ils prisent le rôle de renégate. Pour utiliser une analogie légèrement forcée : c’est comme joindre une clique de rue : le dommage de protéines mauvaises les rends adhésives et les entraîne dans des agrégats de masse incontrôlables – qui menacent les cellules.

Comment les agrégats protéines compromettent-ils les cellules ? Ce n’est pas bien comprit. Ce qui est claire, néanmoins ce le lien entre eux et la maladie neurodégénérative. Ils sont un marque de la maladie de Parkinson et Alzheimer, par exemple. Des agrégats sont aussi présent dans la SLA. Et comprendre comment ils sont frottés des cellules ou pourquoi ils persistent, c’est un des objectifs de la neuroscience – et de Taylor.

Comment ça marche.

Bien que les cellules utilisent de différents systèmes pour éclairer des protéines anormales ou excès, deux d’entre eux sont spéciales dans les processus maladie. Dans le système ubiquitin-proteasome, les molécules sont marquées pour liquidation par ubiquitin, une petite protéine. Des protéines ‘ubiquitinated’, sont finalement fournies dans l’ouverture serré d’une enzyme cylindrique – appelée proteasome – et digéré.

“Proteasomes ont leurs limitations, pourtant, ” dit Taylor. Ils ne sont pas capables à dégrader des agrégats de protéines complexes. C’est pour ça qu’il y a un autre mécanisme. ”

Alors un deuxième système évolutionnaire plus vieux se relie sur des lysosomes – des sacs microscopiques largement distribués qui contiennent des enzymes digestives – et autophagie (auto-PHAGY). Dans le dernier processus, des vieilles frusques de cellules deviennent membrane-enclosed et tout se fuse avec un lysosome. “C’est incroyable à regarder en real time, ” remarque Taylor. Digestion, alors, est rapide. Et des agrégats de protéines larges, non-désirables peuvent normalement être acheminé sur court terme.

Que le système autophagie-lysosomale travaille des heures supplémentaires dans des maladies neurodégénératives, est bien connu. Mais récemment, Taylor a confirmé qu’une telle activité est une réponse protective, une qui facilite le clearing d’agrégats spécifiques. Dans la maladie atrophie spin bulbaire musculaire – une maladie neurones moteurs avec des ressemblances avec la SLA- son équipe a démontré l’autophagie et les lysosomes à mot pour nettoyer des agrégats typiques.

Un système backup : où ça pourrait mener

Il y encore plus. Taylor a aussi découvert que les deux systèmes de faire le ménage ne sont pas séparés, comme longtemps suspecté, mais sembles d’avoir des aspects en commun. Dans son étude de mouches de fruits chargées avec un système ubiquitin/proteosome affaibli, les protéines non-souhaitées devenaient encore dissolues. C’est parce que l’autophagie et les lysosomes se détachent pour compenser.

Et, le plus important, décrit Taylor dans un essai en Nature cet été, comment une molécule qui est un lien apparent entre les deux systèmes pourrait être instruit pour augmenter la révocation de protéines toxiques. La molécule, brièvement HDAC6, bouge le ménage d’une certaine manière pour favoriser le système autophagie, le meilleur service de révocation cellulaire.

“Peut-être il y a des manières prudentes pour augmenter HDAC6, ” dit Taylor, “et ils peuvent peut-être se développer dans des traitements pour un éventail large de maladies neurodégénératives, y inclus, probablement la SLA.

Sur le Robert Packerd Center pour la recherche SLA à Johns Hopkins www.alscenter.org

Traduire: Joke Mulleners