Thérapie génétique expérimentale avec un modèle de souris SLA sporadique

Graduate School of Medicine 
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) se développe principalement entre deux âges et chez les personnes âgées et se caractérise par une faiblesse musculaire progressive et une atrophie musculaire. Il n'y a aucun traitement connu pour cette maladie neurologique incurable qui conduit à la mort par la paralysie des muscles respiratoires en quelques années. Le groupe de recherche du professeur de projet Shin Kwak (chercheur invité, laboratoire de biotechnologie clinique, Centre pour la pathobiologie et la médecine intégrative, Graduate School of Medicine, l'Université de Tokyo ; professeur de projet, centre de recherche clinique de médecine, Université Internationale de la santé) avait découvert dans des recherches précédentes que l'enzyme ADAR2 était impliqué dans la mort cellulaire du neurone dans la SLA du type sporadique ou non familiale, qui représente la grande majorité des cas.

© team Kwak, une seule injection intraveineuse du vecteur AAV9 a livré avec succès le gène humains ADAR2 (RNA editing enzyme) aux neurones moteurs des souris AR2, dans lesquelles le gène ADAR2 était omis sélectivement dans les neurones moteurs, faisant de façon mécanique ainsi un modèle de souris de SLA sporadique. L'expression résultante d’ADAR2 a effectivement sauvé le dysfonctionnement progressif de la motricité et de la mort des neurones moteurs dans les souris AR2.

Dans cette étude, le professeur de projet Kwak et le chercheur de projet Takenari Yamashita (laboratoire de biotechnologie clinique, Centre pour la pathobiologie et la médecine intégrative, Graduate School of Medicine, l'Université de Tokyo), en collaboration avec le groupe de recherche du professeur Shinichi Muramatsu (Jichi Medical University), a mis au point un vecteur du sérotype du virus adeno-associé 9 (AAV9) qui permettrait la livraison du gène exclusivement aux neurones moteurs du cerveau et de la moelle épinière du souris. Ce vecteur a été administré par injection intraveineuse à des souris du modèle SLA sporadique (AR2) ; les chercheurs ont donc réussi pour la première fois à arrêter la dégénérescence et la perte des neurones moteurs et la progression des symptômes de la maladie.

En outre, même lorsqu'il est administré après l'apparition des symptômes, l'expression du gène dans les neurones moteurs ADAR2 a arrêté le processus conduisant à la mort cellulaire et aux symptômes dus à la mort cellulaire sans aucun effet secondaire apparent. Traditionnellement, on croit qu'il est difficile d'introduire du matériel génétique dans le cerveau et la moelle épinière par injection intraveineuse, mais une seule injection intraveineuse était suffisante pour une expression durable d'une quantité efficace du gène ADAR2 grâce à l'utilisation du vecteur AAV9pour déclencher l'expression du gène et ceci uniquement dans les neurones.

Bien que ce résultat ait été obtenu dans un modèle de souris, on pense qu'un mécanisme moléculaire semblable est à l’origine de la SLA sporadique chez des patients humains, et comme le gène humain ADAR2 avait un effet thérapeutique chez la souris, il est prévu qu'une forme similaire de la thérapie génétique sera efficace dans le traitement humain de SLA ainsi. De plus, le vecteur AAV9 est connu pour être sûr, et après avoir confirmé l'innocuité du vecteur AAV9 amélioré et avoir déterminé la posologie optimale, il est à espérer que cette recherche ouvre une nouvelle voie pour le traitement de la SLA. Actuellement, la thérapie génétique a une image forte comme traitement de substitution pour les maladies génétiques rares, mais cette recherche est unique en ce qu’elle montre que la thérapie génétique est possible même dans les cas sporadiques, si la pathologie moléculaire de la maladie est bien comprise.

Ce travail de recherche a été publié dans Médecine moléculaire EMBO (édition en ligne du 24 septembre 2013). La présente étude a été réalisée avec le soutien de l’Agence Japonaise de science et technologie en stratégie de base programmes de recherche (CREST) et le ministère de la santé, du travail dans le programme de recherche sur les mesures pour les handicaps liés à des maladies.

Article : Takenari Yamashita, Chai de Lin Hui, Sayaka Tissier, Shoji Tsuji, Kuniko Shimazaki, Shin-ichi Muramatsu et Shin Kwak,
" "Sauvetage d’un phénotype de la sclérose latérale amyotrophique dans un modèle murin par livraison intraveineuse d’AAV9 -ADAR2 aux motoneurones." "
Médecine moléculaire EMBO Edition en ligne : 2013/9/24 (Japon), doi : 10.1002/emmm.201302935.
Lien avec l'article

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : The University of Tokyo

Utilisation d’un virus en thérapie génétique SLA

Baltimore, Maryland (USA)

Chercheurs de Packard découvrent un virus susceptible d'être utilisé en thérapie génétique-SLA

Dans une nouvelle étude qui a été publiée dans Human Molecular Genetics  le chercheur de Packard Zuoshang Xu et ses collègues de l' Université du Massachusetts ont découvert un type de virus recombiné adeno-associé (rAAV) qui peut-être dans le futur pourrait être utilisé en thérapie génétique pour des patients SLA. Les conclusions sont d'une grande importance, a déclaré Xu, car on a démontré pour la première fois que par une seule injection intrathécale un gène thérapeutique peut être transporté par un virus spécialisé dans tout le système nerveux.

Photo : Zuoshang Xu travaille comme chercheur pour Packard et l'Université du Massachusetts (source : www.umassmed.org)

« Notre recherche montre qu'il est possible de transporter des gènes thérapeutiques avec le virus AAV via une seule injection intrathécale. Il s'agit d'une application très pratique, » a dit Xu.

Lors du développement d'un moyen de transport les chercheurs utilisent principalement le rAAV pour la thérapie génétique en SLA pour transporter les gènes thérapeutiques dans les cellules affectées. Les chercheurs ont modifié ce virus de telle sorte qu'il pénètre seulement des cellules spécifiques, par lesquelles les patients peuvent être traités et leurs proches restent sains et en sécurité. Bien que le virus soit promettant dans la recherche des moyens de transport des thérapeutiques dans le traitement des affections neurologiques comme la maladie de Parkinson, son application en SLA est difficile comme elle dégrade de grandes parties du cerveau et de la moelle épinière. En expérimentation animale il était déjà clair qu'il serait très difficile de répandre le virus de transport sur une telle grande surface touché pour être réellement efficace. L'injection directe dans les muscles allait nécessiter une multitude d'injections. Par l'administration intraveineuse le virus atteint principalement les organes périphériques et relativement peu de neurones sont infectés par le virus et les gènes thérapeutiques qu’il transmet.

Xu et ses collègues ont décidé d'injecter le virus directement dans le liquide céphalo-rachidien qui entoure la moelle épinière et le cerveau. Selon leur conviction, une seule injection du virus atteindrait une grande partie du système nerveux central. Ils existent de nombreux sérotypes du rAAV et Xu et ses collègues ont voulu savoir quel type était le plus prometteur pour de futures études avec les gènes. Dans un nouvel article dans Human Molecular Genetics, ils décrivent comment ils ont testé cinq sérotypes chez des souris, et que deux d'entre eux (rAAV9 et rAAVrh10) ont été capable de pénétrer les cellules sur toute la longueur de la moelle épinière. Pour savoir si cela pourrait fonctionner chez l’homme, ils ont administré un singe Ouistiti adulte une seule injection intrathécale de rAAVrh10, après quoi ils ont constaté que le virus, comme chez les souris, se répandait sur toute la longueur de la moelle épinière.

Ce qui restait à faire c’était la question à savoir si cette méthode pourrait également avoir des effets thérapeutiques en SLA. Les chercheurs ont mis au point et fabriqué un virus de transport rAAVrh10 capable de transporter un gène qui agit sur la production de protéines déformées qui attaque le ARNm d’un mutant SOD1 et peut donc ainsi prévenir la production. Dans un modèle murin de SLA (où les souris étaient transporteurs d’une mutation SOD1 humain), les chercheurs ont testé le virus avec une seule injection intrathécale. Ensuite ils ont vu que le virus a supprimé l'expression de la SOD1 et a retardé la progression de la maladie.

« Il est remarquable que nous avons trouvé à notre première tentative un sérotype qui a réussi, » a dit Xu. « Peut être AAV sera utilisé à l'avenir pour traiter la SLA, probablement avec un petit nombre d'injections nécessaires. »

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : Packard Center