Karakterisering van de lengte van de herhaal expansie in C9orf72 in Amyotrofische Laterale Sclerose en frontotemporale dementie

Abstract
Hexanucleotide herhalende uitbreidingen binnen het C9orf72 gen zijn de belangrijkste genetische oorzaak van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD). Het probleem bij het ontwikkelen van een precieze methode om de grootte van de uitbreiding te bepalen heeft de studie van mogelijke correlaties tussen het aantal hexanucleotide herhalingen en het klinische fenotype belemmerd. In deze studie karakteriseren we, door middel van een nieuw protocol van de niet-radioactieve zuidelijke vlek, de waaier van de lengte van de uitbreiding in een reeks van 38 ALS en 22 FTD heterozygoot dragers met meer dan 30 kopieën van de herhaling. Het maximaal, mediaan en modaal aantal hexanucleotide herhalingen waren hoger in ALS-patiënten dan in FTD patiënten (P< 0.05 in alle vergelijkingen). Een hoger gemiddelde aantal herhalingen was gecorreleerd met een grotere waaier van het aantal herhalingen (Spearman van Rho = 0.743, P= 1.05 x 10-11). We hebben geen enkele correlatie gevonden tussen de leeftijd bij het begin van de ziekte of de duur van de ziekte met de lengte van de herhaal expansie noch in ALS noch in FTD mutatie dragers. De klinische presentatie (bulbaire of spinale) in ALS-patiënten was niet gecorreleerd met de herhaal lengte. Tot slot hebben wij twee families geanalyseerd waarin dit probleem optreedt met zowel aangetaste als onaangetaste dragers van de herhaalde expansie, we vergeleken de lengte van de herhaalde uitbreiding tussen twee identieke monozygote (MZ) tweelingen (één met ALS en de andere onaangetast), en onderzochten de grootte van de uitbreiding in twee verschillende weefsels (cerebellum en perifeer bloed) die behoren tot eenzelfde FTD patiënt. De resultaten toonden aan dat de lengte van de C9orf72 herhaling varieert tussen familieleden, met inbegrip van identieke tweelingen, en tussen verschillende weefsels van eenzelfde persoon.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Human Molecular Genetics