Studie suggereert dat het ALS-mechanisme wordt veroorzaakt door een samenstelling die ontstaat uit giftige algen

Een gif dat wordt geproduceerd door algen leidt mogelijk tot amyotrofische laterale sclerose (ALS) door de stabiliteit van een eiwit in de hersenen te ondermijnen. Dat suggereert een nieuwe studie.

De studie draagt de titel ‘β-Methylamino-L-alanine substitution of serine in SOD1 suggests a direct role in ALS etiology’ (‘β-Methylamino-L-alanine-substitutie van serine in SOD1 suggereert een rechtstreekse rol in de ALS-etiologie’) en verscheen PLOS Computational Biology.

β-methylamino-L-alanine (BMAA) is een milieugif dat bestaat uit bepaalde cyanobacteriën, blauw-groene bacteriën die in de oceaan voorkomen. BMAA kan zich opstapelen in vissen en schaaldieren die uiteindelijk worden geconsumeerd door de mens.

De giftige samenstelling houdt volgens sommigen verband met ALS. Het dieet van het Chamorro-volk in Guam bevat hoge concentraties BMAA, en het aantal gevallen van ALS bij de bewoners van dit eiland in de Stille Oceaan ligt zowat 100 keer hoger dan elders. Het blijft echter onduidelijk hoe BMAA kan bijdragen tot de ontwikkeling van ALS.

Bepaalde onderzoekers hebben de hypothese geformuleerd dat cellen BMAA mogelijk verwarren met het aminozuur L-serine. Beide moleculen hebben namelijk een gelijkaardige structuur. L-serine is één van de belangrijkste bouwstenen van eiwitten. Als BMAA bij vergissing deel kan gaan uitmaken van een eiwitstructuur, kan dat potentieel resulteren in een eiwit dat niet naar behoren functioneert.

Volgens bepaalde theorieën schaadt BMAA meer bepaald het eiwit koper/zink-superoxide dismutase (SOD1), één van de hoofdschuldigen bij gevallen van familiale ALS.

Om dit verband verder te onderzoeken, gebruikten onderzoekers van het Penn State College of Medicine computermodellen om na te gaan hoe BMAA dat SOD1 binnendringt de functie van het eiwit zou beïnvloeden. L-serine komt 10 maal voor in de aminozuursequentie die zorgt voor de opbouw van SOD1. Het team ging na wat er zou gebeuren met het eiwit als elk van deze L-serines zou worden vervangen door BMAA.

Ze stelden vast dat SOD1 dat BMAA bevat minder stabiel blijkt te zijn en dat leidt ertoe dat het eiwit mis wordt gevouwen en er klonterachtige structuren worden gevormd. Van dit misvouwen en deze klontering van SOD1 is aangetoond dat ze giftig zijn voor motorneuronen. Het lijkt er dus op dat dit een plausibel mechanisme is voor de ALS-gerelateerde toxiciteit van BMAA.

“We speculeren dat het voorkomen van BMAA in SOD1 mogelijk zeldzaam is en dat verklaart waarom nog geen melding werd gemaakt van deze wijziging”, aldus de onderzoekers.

Het team meldt dat BMAA niet noodzakelijk hoeft door te dringen in een groot aantal SOD1-moleculen. De resultaten van hun modellen suggereren integendeel dat slechts enkele misgevouwen SOD1-eiwitten zouden kunnen volstaan om “een lawine van misgevouwen toestanden te veroorzaken”. Deze eiwitten zorgen er dan voor dat andere SOD1-eiwitten misvouwen en klonteren.

“BMAA-wijziging kan dienen als een biomerker voor ALS-gevallen die milieugebonden zijn”, zo stellen de onderzoekers.

“Onze resultaten suggereren dat er nood is aan verder onderzoek naar wijzigingspatronen van SOD1 bij ALS-patiënten. Als we de moleculaire patronen van de ziekteaanvang en het ziekteverloop kunnen determineren, kan dit helpen bij de ontwikkeling van preventieve interventies en interventies in de levensstijl met betrekking tot sporadische ALS”, zegt Elizabeth Proctor, PhD, een professor aan het Penn State College of Medicine en coauteur van de studie, in een persbericht.

Het is belangrijk op te merken dat deze studie dan wel een mechanistisch verband tussen ALS en BMAA ondersteunt, maar dat dit daarom nog geen oorzakelijk verband bewijst. Er moeten meer van dergelijke studies komen alvorens we zulke conclusies kunnen trekken. Anderzijds kan een beter begrip van de manier waarop ALS wordt veroorzaakt, al is het maar in één bepaald geval, leiden tot een beter begrip van de typische kenmerken van de ziekte.

“Een brede waaier van genmutaties en externe factoren zoals blootstelling aan BMAA houdt verband met ALS,” aldus Nikolay Dokholyan, PhD, eveneens coauteur van de studie en lid van het Penn State College of Medicine. “Als we één patroon kunnen doorgronden, kan dat aanwijzingen opleveren om andere patronen te ontsluiten.”

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today