ALS-pathologie kan verklaard worden door functieverlies in belangrijk gen

06-07-2021

Het functieverlies van het C9orf72-gen kan de communicatie tussen motorneuronen en spieren bij mensen met ALS beïnvloeden. Deze bevindingen werden gepubliceerd door het team van Kessen Patten van het Institut National de la Recherche Scientifique (INRS) in Communications Biology.

De gemiddelde incidentie van ALS bedraagt wereldwijd ongeveer één op 50.000 mensen per jaar en de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte zich voordoet is ongeveer 60 jaar, waarbij mannen een iets hoger risico lopen dan vrouwen. De door de FDA goedgekeurde behandelingen voor ALS zijn slechts matig effectief en de ziekte leidt nog steeds tot volledige verlamming en overlijden binnen de eerste 5 jaar na de diagnose.

Een mutatie in het C9orf72-gen is de voornaamste genetische oorzaak van ALS. Deze mutatie bestaat uit een uitbreiding van een sequentie van zes DNA-basen (GGGGCC) die zeer ongebruikelijk is, gaande van een paar kopieën (minder dan 20 bij een gezond persoon) tot meer dan 1.000 kopieën. De mutatie resulteert gedeeltelijk in een functieverlies en kan verantwoordelijk zijn voor 40% tot 50% van de erfelijke gevallen van ALS, en 5% tot 10% van de gevallen zonder familiegeschiedenis.

De auteurs schreven: "Hoe de GGGGCC hexanucleotide herhalingsexpansies neurodegeneratie in ALS en FTD veroorzaken is nog onzeker. Van het C9orf72 eiwit is aangetoond dat het functioneert in een complex met de WDR41 en SMCR eiwitten als een guanine uitwisselende factor (GEF) voor Rab8 en Rab39."

Om transgene c9orf72-gen silencing in zebravis te bereiken, gebruikten de onderzoekers een miRNA-gebaseerde gen-silencing aanpak. In tegenstelling tot morfolino-gebaseerde knockdown benaderingen, hebben transgene zebravislijnen die geconstrueerd zijn om stabiel miRNAs tot expressie te brengen die ontworpen zijn om gewenste genen te onderdrukken, geen duidelijke niet-specifieke toxische effecten, rapporteren de auteurs.

In hun werk, geleid door doctoraatsstudente Zoé Butti, noteerde de groep gelijkaardige symptomen als bij ALS, motordisorders, spieratrofie, verlies van motorneuronen en mortaliteit van de individuen. Zo werden er synaptische veranderingen aan de neuromusculaire verbindingen bij ALS-patiënten en in ALS dierenmodellen vastgesteld.  

De onderzoekers rapporteren de generatie en karakterisering van een stabiel C9orf72 loss-of-function (LOF) model in de zebravis, en tonen aan dat verminderde C9orf72 functie leidt tot motorische defecten, spieratrofie, verlies van motorische neuronen en mortaliteit in vroege larvale en volwassen stadia.

De studie toonde het effect aan van het verlies van functie geïnduceerd door de mutatie van het C9orf72 gen op de communicatie tussen motorneuronen en spieren. "Deze synaptische disfunctie wordt waargenomen bij alle mensen met de ziekte en treedt op vóór de dood van motorneuronen," merkte Patten op.

De onderzoeksgroep onthulde ook de rol van het gen op het eiwit TDP-43 (transactive response DNA binding protein 43) dat een belangrijke rol speelt bij ALS. Het C9orf72-gen kan van invloed zijn op de plaats van het eiwit TDP-43 in de cel. "Bij ongeveer 97% van de ALS-patiënten is het TDP-43-eiwit uit de celkern verwijderd en vormt het aggregaten in het cytoplasma in plaats van zich in de celkern te bevinden, zoals het geval is bij gezonde mensen. We willen deze relatie tussen de twee eiwitten verder onderzoeken," legde Patten uit.

Nu het team een model heeft ontwikkeld, zal het in staat zijn therapeutische moleculen te testen. Het doel is een geneesmiddel te vinden om de synaptische verbinding tussen neuronen en spieren te herstellen. Het kan ook leiden tot een therapeutisch doelwit om de abnormaliteit van het TDP-43 eiwit te corrigeren.
 

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: Clinicalomics.com
 

Share