Integratieve transcriptoomanalyse van amyotrofische laterale sclerose met oog op nieuwe genetische markers en kandidaat-geneesmiddelen

07-04-2021

Abstract

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een degeneratieve neuromusculaire ziekte. Hoewel er aan de hand van genoombrede associatiestudies (GWAS) reeds heel wat varianten geïdentificeerd konden worden die duidelijk verband houden met ALS, is het nog steeds moeilijk om de onderliggende biologische mechanismen te bepalen die aan de basis liggen van ALS. In dit onderzoek hebben we een transcriptoombrede associatiestudie (TWAS) opgezet om ziektespecifieke genen bij ALS te identificeren. Op basis van de omvangrijkste samenvattende GWAS-statistiek voor ALS (n = 80.610) en 19 weefselreferentiepanels, ontdekten we zeven nieuwe genen. Om na te gaan of de genen onafhankelijk zijn en te bevestigen dat ze door genexpressies worden aangestuurd, hebben wij een conditionele analyse toegepast. Daarenboven voerden wij een op TWAS-gebaseerde verrijkingsanalyse uit om het verband tussen belangrijke biologische paden aan te tonen, één in elk van de vier weefselreferentiepanels. Ten slotte hebben we een connectiviteitskaart ontwikkeld, een database waarin expressieprofielen van menselijke cellen zijn opgenomen die zijn gekweekt met bioactieve kleine moleculen. Hieruit hebben we functionele verbanden kunnen afleiden tussen genen en geneesmiddelen met als doel 15 bioactieve kleine moleculen te identificeren als potentiële kandidaat-geneesmiddelen voor ALS. De integratie van de omvangrijkste samenvattende GWAS-statistiek voor ALS met genexpressie teneinde nieuwe risicoloci en causale genen te bepalen, levert naar onze mening sterke kandidaten op voor moleculaire basisexperimenten bij ALS.  

 

Vertaling: Emilie Poissonnier

Bron: International Journal of Molecular Sciences

Share