Het merendeel van de patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) is uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken. Dat blijkt uit een grote studie.

Deze bevinding doet vragen rijzen over de extrapolatie van onderzoeksresultaten voor deze patiëntenpopulatie. De onderzoekers benadrukten ook de behoefte aan geïndividualiseerde, op risico's gebaseerde criteria om een balans te bereiken tussen de voordelen qua onderzoeksontwerp en het verlies qua veralgemeenbaarheid.

De studie draagt de titel 'Refining eligibility criteria for amyotrophic lateral sclerosis clinical trials' ('Het verfijnen van de verkiesbaarheidscriteria voor klinisch onderzoek naar amyotrofische laterale sclerose') en verscheen in het tijdschrift Neurology.

ALS is a neurodegeneratieve ziekte die een erg divers klinisch presentatie- en voortgangsprofiel kan vertonen. De inherente heterogeniteit ervan (symptoomvariabiliteit variërend van patiënt tot patiënt) kan het proces van onderzoeksontwerp bemoeilijken.

Om de effectiviteit van een onderzoekstherapie te verhogen, rekruteren onderzoekers doorgaans een eerder homogene populatie. Deze benadering maakt een betere navolging van het protocol mogelijk, maar sluit potentieel patiënten uit die wellicht geen baat hebben bij de onderzoeksbehandeling.

Bij ALS betekent dit vaak dat patiënten die al langer met de ziekte kampen of die de opvolging waarschijnlijk niet zullen overleven, zullen worden uitgesloten van onderzoek. Zulke strikte criteria kunnen echter de eindresultaten compromitteren, met een laag potentieel om nuttige informatie te leveren over veiligheid en effectiviteit voor de globale patiëntenpopulatie.

Om dit probleem verder te exploreren, maakten onderzoekers aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht in Nederland een overzicht van de verkiesbaarheidscriteria van 38 op ALS gerichte klinische onderzoeken. Daarna pasten ze de verkiesbaarheidscriteria van deze studies toe op een groep van 2.904 patiënten, die tussen januari 2006 en december 2016 in Nederland met ALS waren gediagnosticeerd.

Het team kwam tot de bevinding dat gemiddeld 59,8% van deze ALS-patiënten zou zijn uitgesloten van de klinische onderzoeken op de dag van de diagnose. Veranderingen qua verkiesbaarheidscriteria in de loop der tijd leidden tot wat wijzigingen in deze uitsluitingsgraad, die verhoogde van 53,3% tussen 2000 en 2010 tot 65,5% tussen 2010 en 2017.

De meest gangbare reden voor uitsluiting van onderzoek was dat patiënten niet voldeden aan een specifieke El Escorial-categorie (23% werd uitgesloten), gevolgd door hun ademhalingsfunctie zoals bepaald door de geforceerde vitale capaciteit (17% werd uitgesloten), en de vereiste ziekteduur (12% werd uitgesloten).

De verschillen tussen de patiënten die werden gerekruteerd voor de klinische onderzoeken en de eigenlijke Nederlandse ALS-populatie waren opmerkelijk. De gerekruteerde patiënten waren hoofdzakelijk jonger en van het mannelijk geslacht en ze kenden een tragere ziektevoortgang. Ze hadden ook een beter risicoprofiel, met een langere overlevingsprognose dan de globale ALS-populatie.

Alles bij elkaar suggereren deze bevindingen dat "ondanks de reeds toegepaste verkiesbaarheidscriteria slechts een selecte subgroep van de in aanmerking komende patiënten zal deelnemen aan onderzoek", zo schrijft het team. "Deze bevinding wijst op een bijkomend latent selectieproces."

De onderzoekers konden de uitsluitingsgraad reduceren met behulp van het overlevingsmodel European Network to Cure ALS (ENCALS, Europees Netwerk ter Genezing van ALS), een gepersonaliseerd voorspellingsmodel, in plaats van met de standaard evaluatiebenaderingen.

De selectie van patiënten met ENCALS-risicoscores tussen 0,55 en 3,3 — wat wil zeggen dat het risico op overlijden tijdens de opvolging tussen de helft van en drie keer het risico voor de gemiddelde ALS-patiënt bedraagt — zou leiden tot een staalomvangreductie van 34%, wat te vergelijken valt met wat er gebeurde in het onderzoek voor Radicava (edaravone) (NCT01492686).

Volgens de studie zou het met het enkelvoudige selectiecriterium van ENCALS mogelijk zijn de verkiesbaarheidsgraad met vijf keer te verhogen, vergeleken met de standaard verkiesbaarheidsbenaderingen die werden gebruikt voor het Radicava-onderzoek.

"Mensen met ALS gaan ervan uit dat wij de beste beschikbare instrumenten gebruiken om snelle, efficiënte en effectieve onderzoeken te doen. Gebruik maken van voorspellingsmodellen voor patiëntenselectie lijkt één van deze instrumenten te zijn", zeggen Chafic Karam, MD, en James D. Berry, MD, MPH, experten op het vlak van ALS, in een hoofdartikel dat verscheen in het tijdschrift Neurology.

"Nu op voorspellingen gebaseerde algoritmes en andere complexe computertechnieken nuttig worden voor klinische onderzoeken kunnen we misschien hopen op steeds efficiëntere onderzoeksontwerpen", zo stellen ze.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today

Heterogeniteit, dringendheid, veralgemeenbaarheid en rekrutering
De ENORME balans in ALS-onderzoeken

De meeste klinische onderzoeken op mensen met amyotrofische laterale sclerose (ALS) hebben niet geleid tot succesvolle nieuwe geneesmiddelen.¹ Vermeende nieuwe therapieën kunnen de voortgang van ALS wellicht niet vertragen om een aantal redenen: misschien is het doelwit niet pertinent of zijn de kenmerken van het geneesmiddel onaanvaardbaar (bv. inadequate CNZ-penetratie). Als een geneesmiddel ALS niet effectief kan behandelen, is het het beste dit snel toe te geven en verder te zoeken. Als het veelbelovend lijkt, is het het beste de ontwikkeling ervan te versnellen. Het uitvoeren van snelle onderzoeken van hoge kwaliteit is dus een nuttige doelstelling voor ALS-onderzoekers. Er zijn echter tal van uitdagingen op het vlak van geneesmiddelenontwikkeling voor ALS. Misschien wel de belangrijkste is dat ALS een heterogene aandoening is.² Voor clinici en klinische onderzoekers doet deze heterogeniteit zich het duidelijkst voor in de vorm is van verschillen in de plaats van aanvang, de duur van het diagnostische uitstel en de graad van ALS-voortgang.³ Deze fenotypische heterogeniteit kan ook bedreigend zijn: ze reduceert de statistische kracht, wat resulteert in grotere en langere ALS-onderzoeken. De criteria voor de selectie van deelnemers vormen één onderzoeksontwerpinstrument dat ALS-onderzoekers gebruiken om deze uitdagingen te proberen aan te gaan.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Neurology