Volgens een studie met muizen transporteert de cerebrospinale vloeistof mogelijk ALS-toxines
02-06-2020
De heldere, kleurloze vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg vult en omgeeft, verspreidt bij mensen met amyotrofische laterale sclerose (ALS) mogelijk toxische eiwitaggregaten van de ene zenuwcel naar de andere. Dat suggereert een studie met muizen.
Nadat ze herhaaldelijk waren ingespoten met cerebrospinale vloeistof (CSV) van ALS-patiënten, leden de dieren motorische en cognitieve schade, en hadden ze last van hersenontsteking en andere aan ALS gekoppelde wijzigingen in hun cellen. Dit wijst erop dat de CSV een rol speelt in de propagatie van ziektekenmerken.
De studie draagt de titel ‘Transmission of ALS pathogenesis by the cerebrospinal fluid’ (‘Transmissie van de ALS-pathogenese via de cerebrospinale vloeistof’) en verscheen in Acta Neuropathologica Communications.
Een moleculair kenmerk van ALS is de opstapeling van het TDP-43-eiwit in zenuwcellen. Dit eiwit dient normaal gezien ter stabilisering van RNA-moleculen in de celkern, maar bij ALS-patiënten raakt TDP-43 verkeerd gevouwen en stapelt het zich op in het cytoplasma, waar het toxische eiwitaggregaten of klonters vormt.
Deze klonters tasten het normale functioneren van mitochondria aan (de energieproducenten van de cel), en dragen bij tot het afsterven van motorneuronen (de zenuwcellen die de vrijwillige bewegingen controleren), wat resulteert in het progressieve verlies van motorfunctie.
Van dit eiwit wordt aangenomen dat het functioneert als een prion, waarin verkeerd gevouwen TDP-43 andere, schijnbaar normale TDP-43-eiwitten ertoe aanzet eveneens verkeerd te vouwen en klonters te vormen, een proces dat de ziekte verspreidt van de ene zenuwcel naar de andere.
Onderzoekers hebben gesuggereerd dat de CSV bij ALS-patiënten drager is van factoren die tot ziekte kunnen leiden, en een potentiële route vormen om ALS te verspreiden, waaronder de verspreiding van TDP-43-klonters in de hersenen en het ruggenmerg.
Nu heeft een team dat verbonden is aan het CERVO Brain Research Centre in Canada een experiment uitgevoerd bij muizen waarbij herhaaldelijk CSV van ALS-patiënten werd ingespoten in de CSV van dieren die drager waren van de menselijke versie van het TDP-43-eiwit. Dit menselijk eiwit is noodzakelijk voor de studie van de verspreiding van TPD-43-klonters, omdat de ingespoten CSV eveneens van menselijke oorsprong is.
De onderzoekers verzamelden CSV-stalen van 10 patiënten met sporadische ALS (gemiddelde leeftijd 58), wier ziekte-ernst varieerde van mild tot ernstig. Bij wijze van controlegevallen gebruikte het team stalen van vijf qua leeftijd overeenstemmende individuen met een normale druk hydrocefalie-pathologie (NALS).
Een initieel experiment bij motorneuronachtige cellen toonde aan dat de verzamelde CSV van de ALS-patiënten de ontstekingsmerker NF-κB en de cytoplasmische mislokalisatie van TDP-43 verhoogde.
Bij muizen induceerde de injectie van CSV van ALS (ALS-CSV) -patiënten gedurende 14 dagen eveneens TDP-43-mislokalisatie en de vorming van aggregaten in motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg, een kenmerk dat niet werd vastgesteld bij dieren die waren ingespoten met controle-CSV of met een nepoplossing.
In vergelijking met de controledieren leden de met ALS-CSV ingespoten muizen ook een verlies van neuromusculaire juncties (de plaatsen waar de zenuwcellen communiceren met de spiercellen), een verlies van reflexen, gereduceerde fysieke prestaties, bewegingsschade, gewichtsverlies, en abnormaliteiten bij het lopen. De dieren vertoonden ook wijzigingen aan het spierweefsel, waaronder het afsterven van spieren, immuuncelinfiltratie, vetaccumulatie, en spieratrofie.
Opvallend was dat de infusie van ALS-CSV bij muizen die geen drager waren van de menselijke vorm van TDP-43 niet aanzette tot de stapeling of klontering van TDP-43 in motorneuronen, maar deze dieren vertoonden wel bepaalde vormen van motorische en spierschade.
De toediening van ALS-CSV resulteerde in een significante mate van zenuwceldood, reduceerde met zowat 50% een neurotransmitter die betrokken is bij de communicatie tussen motorneuronen en spieren, en veroorzaakte veranderingen in de niveaus van neurofilament en periferine, waarvan is gesuggereerd dat ze aanzetten tot motorneurondegeneratie.
Een beoordeling van de witte materie van het ruggenmerg — een verrijkt gebied in de zenuwvezels — vertoonde een toename van astrocyten en microgliale cellen. Van die twee is geweten dat ze bijdragen tot de beschadiging van immuunresponsen in de hersenen van ALS-patiënten. Ontstekingsmerkers, zoals NF-κB en chitotriosidase, waren eveneens toegenomen, terwijl de antiontstekingsmerker arginase-1 was afgenomen.
De resultaten suggereerden eveneens dat de injectie van CSV van ALS-patiënten geheugenschade en abnormale cognitieve en gedragspatronen veroorzaakte bij muizen.
Daarop onderzochten de onderzoekers welke eiwitten werden aangemaakt translatoom) in de zenuwcellen van de hippocampus en de cortex van de muizen — twee hersengebieden die bij ALS zijn aangetast — na de injectie van ALS-CSV.
Afgezien van het feit dat ze veel minder eiwitten hadden – waarschijnlijk een weerspiegeling van een blokkering bij de conversie van mRNA-informatie naar eiwitten – vertoonden deze eiwitten ook veranderingen in hun eiwitinhoud die meestal verhogingen suggereerden qua metabolische stress, structurele instabiliteit, en tekorten qua neurotransmissie en synaptische communicaties. (De synapsis is de junctie tussen twee zenuwcellen die hen in staat stelt te communiceren.)
Verdere analyses toonden aan dat mitochondria aggregeerden als respons op ALS-CSV en niet werden vervangen wanneer dat nodig was. Andere merkers van mitochondriale functie waren eveneens abnormaal.
De bevindingen ondersteunen het idee dat de CSV mogelijk toxische factoren bevat die betrokken zijn bij de verspreiding van ALS, wat de aanzet kan zijn tot “nieuwe onderzoekspaden naar de ontdekking van nieuwe therapeutische doelwitten”, zo schrijven de onderzoekers.
Er is nood aan bijkomende studies om te begrijpen welke CSV-factoren bijdragen tot de ziekteachtige kenmerken die we aantreffen bij muizen en of zich afzonderlijke kenmerken voordoen bij de CSV van patiënten met een traag dan wel snel ziekteverloop.
“Toekomstige studies zijn” ook “ nodig om verder onderzoek te doen naar de effecten van CSV-toediening gedurende langere tijd op de ziekte-ernst en om de effecten te beoordelen van een stopzetting van de CSV-injectie op het ziekteverloop”, zo besluiten de onderzoekers.
Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today