Cytokinetics kondigt de start aan van COURAGE-ALS, een fase 3 klinisch onderzoek naar reldesemtiv bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose

Dit cruciale onderzoek bouwt verder op de resultaten van FORTITUDE-ALS, dat een vertraagde afname aantoonde van de TVC en ALSFRS-R bij patiënten die reldesemtiv kregen in vergelijking met placebo
De onderneming plant doorlopende toegang tot het middel voor patiënten die COURAGE-ALS voltooien en patiënten die eerder al deelnamen aan ALS-onderzoeken die werden gesponsord door Cytokinetics
Cytokinetics Inc. kondigde aan dat de rekruteringen zijn begonnen voor COURAGE-ALS (Clinical Outcomes Using Reldesemtiv on ALSFRS-R in a Global Evaluation in ALS (Klinische ALSFRS-R-resultaten van reldesemtiv in een globale evaluatie voor ALS)), een fase 3 klinisch onderzoek naar reldesemtiv bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS). Reldesemtiv, een snelle skeletspiertroponine-activator (FSTA) van de volgende generatie, is gebaseerd op het contractiliteitsprogramma van Cytokinetics voor de skeletspieren en vertraagt de ratio van calciumvrijgave van het regulerende troponinecomplex van snelle skeletspiervezels, dat het sarcomeer naar calcium sensibiliseert. Dit leidt tot een toename van de contractiliteit van de skeletspieren. COURAGE-ALS is de opvolger van FORTITUDE-ALS, een fase 2 klinisch onderzoek naar reldesemtiv dat resultaten opleverde die bemoedigend genoeg waren om over te gaan tot een cruciaal fase 3 klinisch onderzoek.

“We zijn ons bewust van de grote behoefte aan nieuwe behandelingen voor mensen met ALS. Het is een genoegen van start te gaan met COURAGE-ALS. We hebben daarvoor belangrijke input verzameld bij patiënten, regulatoren, pleitbezorgers en de klinische gemeenschap”, zegt Fady I. Malik, M.D., Ph.D., de uitvoerend vicevoorzitter van Research & Development van Cytokinetics. “Als pioniers in de spierbiologie houden we ons al tien jaar bezig met snelle skeletspieractivering voor de potentiële behandeling van ALS. Op basis van de resultaten van FORTITUDE-ALS zijn we ervan overtuigd dat er zeer goede redenen zijn om met reldesemtiv over te gaan naar dit cruciale fase 3 klinisch onderzoek, omdat dit de huidige zorgstandaard, de functionele status en globale levenskwaliteit van de patiënten kan verbeteren. We maken ook werk van onze doelstelling om blijvende toegang tot reldesemtiv te verlenen aan deelnemers die al hun doses hebben gekregen in het COURAGE-ALS-onderzoek, en om het middel ter beschikking te stellen aan mensen die aan onze eerdere, afgeronde ALS-onderzoeken hebben deelgenomen.”

COURAGE-ALS: een ontwerp voor klinisch onderzoek dat is toegespitst op innovatie en toegankelijkheid

Voor COURAGE-ALS, een fase 3, over meerdere centra gespreid, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar reldesemtiv, zullen naar verwachting zowat 555 ALS-patiënten worden gerekruteerd. Ze zullen willekeurig worden toegewezen op een schaal van 2:1 om ofwel 300 mg reldesemtiv te ontvangen, of een overeenkomstige placebo. De orale dosis wordt tweemaal daags toegediend gedurende 24 weken, gevolgd door een periode van 24 weken waarin alle patiënten tweemaal daags 300 mg reldesemtiv zullen krijgen. Om in aanmerking te komen, moeten de patiënten zich in de eerste twee jaar bevinden na de eerste symptomen van spierzwakte, een voorspelde vitale capaciteit hebben van ≥65%, en een screening van de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor ALS (ALSFRS-R) van ≤44. Patiënten die momenteel stabiele doses van Radicava® (edaravone) en/of Rilutek® (riluzol) nemen, mogen ook deelnemen en de willekeurige toewijzing zal dienovereenkomstig worden gestratificeerd. Het primaire efficiëntie-eindpunt is de verandering vanaf de basislijn tot 24 weken van de ALSFRS-R. Tot de secundaire eindpunten behoren de gecombineerde beoordeling van de totale score op de ALSFRS-R, de tijd tot aanvang van de ademhalingsproblemen en de overlevingstijd tot week 24 aan de hand van een joint rank test; de verandering vanaf de basislijn tot 24 weken voor de vitale capaciteit; ALSAQ-40; en de bilaterale handgripkracht. Er staan twee niet-blinde tussentijdse analyses door het Data Monitoring Committee op het programma. De eerste tussentijdse analyse zal de kans op futiliteit beoordelen, en dit 12 weken nadat naar schatting een derde of meer van de geplande omvang willekeurig is toegewezen. Een tweede tussentijdse analyse zal eveneens de kans op futiliteit beoordelen. Zo nodig zal er bovendien een optie zijn voor een vaste toename van de globale gerekruteerde aantallen, om de statistische kracht van het onderzoek aan te zwengelen.

COURAGE-ALS: een groter aandeel voor de stem van de patiënt
Cytokinetics heeft een ALS Adviesraad voor Patiënten en Mantelzorgers (ALS-PAC) opgezet om de stem van de patiënten en mantelzorgers meer gewicht te geven in alles wat we doen, gaande van de planning en uitvoering van programma’s voor klinisch onderzoek tot educatief materiaal over de ziekte en onze potentiële nieuwe therapieën. Op basis van feedback van de ALS-PAC en een reeks vergaderingen met patiënten, mantelzorgers, pleitbezorgers, sponsors en gezondheidszorgprofessionals, omvat het ontwerp van COURAGE-ALS elementen die zijn ontworpen om barrières op te heffen die de deelname aan klinisch onderzoek bemoeilijken. We maken hiervoor gebruik van hospitaalbezoeken op afstand, huisbezoeken van verpleegkundigen, en eindpuntmetingen op basis van een mobiele app. Bovendien zal ten minste één patiëntvertegenwoordiger zetelen in het stuurcomité van COURAGE-ALS om het perspectief van de patiënt te bieden op het lopende onderzoek en de interpretatie van de resultaten.
De onderneming plant blijvende toegang tot reldesemtiv voor deelnemers die COURAGE-ALS afwerken en voor diegenen die deelnamen aan onze eerdere ALS-onderzoeken. Het toegangsprogramma zal worden ontwikkeld met het oogmerk om veilige, ethische en eerlijk verdeelde toegang tot reldesemtiv te verzekeren.

Over reldesemtiv
Skeletspiercontractiliteit wordt aangedreven door het sarcomeer, de fundamentele eenheid van skeletspiercontractie en een zeer geordende cytoskeletale structuur die is samengesteld uit verscheidene cruciale eiwitten. Skeletspiermyosine is het motorische eiwit dat chemische energie omzet in mechanische kracht via de interactie ervan met actine. Een groep van regulerende eiwitten, waaronder tropomyosine en verschillende types van troponine, maken de actine-myosine- interactie afhankelijk van veranderingen in intracellulaire calciumniveaus. Reldesemtiv, een FSTA van de volgende generatie, is gebaseerd op het programma voor skeletspiercontractiliteit van Cytokinetics en vertraagt de ratio van calciumvrijgave van het regulerende troponinecomplex van snelle skeletspiervezels, dat het sarcomeer tot calcium sensibiliseert. Dit leidt tot een toename van de skeletspiercontractiliteit. Reldesemtiv heeft blijk gegeven van farmacologische activiteit die kan leiden tot nieuwe therapeutische opties voor ziektes die verband houden met spierzwakte en -vermoeidheid. In niet-klinische modellen van ALS heeft een skeletspieractivator gezorgd voor toenamen van de submaximale skeletspierkracht als respons op neuronale input en uitstel van de aanvang en afnamen van de graad van spiervermoeidheid. Reldesemtiv werd onderworpen aan vijf afgewerkte fase 1 klinische onderzoeken bij gezonde vrijwilligers. Deze onderzoeken evalueerden de veiligheid, verdraagbaarheid, biobeschikbaarheid, farmacokinetica en farmacodynamica van de geneesmiddelenkandidaat. Er werden tussentijdse klinische onderzoeken afgewerkt bij patiënten met ALS, SMA, COPD en bij bejaarde volwassenen met een beperkte mobiliteit.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Globenewswire.com