Darmbacteriën stemmen ontsteking en levensduur af in een muismodel voor ALS

Er is toenemende evidentie dat darmbacteriën ziekte kunnen beïnvloeden. Analyse van een muismodel voor de neurodegeneratieve aandoening amyotrofische laterale sclerose brengt inzicht in hoe darmbacteriën kunnen bijdragen aan deze ziekte.

Er komen studies naar voren die het microbioom van de darm linken aan amyotrofische laterale sclerose (ALS), een neurodegeneratieve aandoening die gekarakteriseerd is door het progressief verlies van motor neuronen die cruciaal zijn voor beweging, spraak en cognitie. Deze verwoestende ziekte is meestal dodelijk binnen enkele jaren na diagnose. In hun artikel in Nature, vullen Burberry et al. enkele leemtes in onze kennis over hoe darmbacteriën kunnen bijdragen aan ALS, op basis van studies in een muismodel voor de ziekte. Hun bevindingen helpen om meer licht te schijnen op hoe een gen dat gelinkt is aan ALS, genaamd C9orf72, deze ziekte beïnvloedt. 

Initiële studies toonden aan dat het microbioom van de darm van personen met ALS verschilt van deze van mensen die niet zijn aangetast. Een studie van een muismodel voor de ziekte, gebaseerd op een ALS-geassocieerde mutatie in het Sod1 gen, heeft sterk bewijs aangebracht dat veranderingen in het microbioom neurodegeneratie kan verergeren en kan aansturen op vroege sterfte. Die studie identificeerde ook bacteriën en microbiële moleculen die motor functie verbeteren en een langere levensduur promoten in de muizen. Het toonde aan dat de geobserveerde specifieke positieve of negatieve effecten afhankelijk kunnen zijn van verschillen in de bacteriën die worden aangetroffen in de huisvestingsvoorziening van de dieren (genaamd vivarium). Muismodellen voor ontstekingsziekten hebben eveneens aangetoond dat de leefomgeving van de dieren een dergelijk effect heeft.

Burberry et al. gebruikte een muismodel voor ALS waarbij de dieren een gemuteerde variant hebben van het C9orf72 gen, wat resulteert in een deficiëntie in het gecodeerde C9orf72 eiwit (deze muizen ontwikkelen ook een neurodegeneratieve aandoening die frontotemporale dementie wordt genoemd). De auteurs observeerden dat wanneer de dieren werden grootgebracht in het vivarium van de Harvard University, ze een kortere overlevingstijd hadden, verergerde bewegingsproblemen en een verhoogde immuunrespons (zoals vastgesteld door aanwezigheid in hun bloed van pro-inflammatoire moleculen die men cytokines noemt, en van autoimmuun antilichamen), in vergelijking met muizen die werden grootgebracht in het vivarium van het Broad Institute van Harvard en MIT. Na het uitsluiten van dieet, lichtcycli en andere omgevingsfactoren als mogelijk verantwoordelijk zijnde voor dit verschil, vergeleken de auteurs het microbiële profiel van de dieren in de twee huisvestingsvoorzieningen, en vonden ze dat een virus genaamd murien norovirus en de bacteriën Helicobacter, Pasteurella pneumotropica en Tritrichomonas muris meer voorkwamen in het Harvard vivarium dan in het Broad vivarium.

Burberry en collega’s toonden aan dat veranderingen in het microbioom van de darm variërend moduleerden hoe ALS-gerelateerde symptomen zich manifesteerden in muizen die deficiënt zijn in C9orf72. Hun resultaten suggereren dat microbiële modulatie van ontsteking buiten de hersenen verantwoordelijk kan zijn.

Meer onderzoek is nodig om de specifieke bacteriën en microbiële functies te vinden die betrokken zijn in het regelen van de verschillende effecten op ontsteking buiten het centraal zenuwstelsel, en om te onderzoeken of deze perifere ontsteking de degeneratie van motor neuronen in het centraal zenuwstelsel beïnvloedt, en of de geassocieerde afnamen van bewegingsmogelijkheden veroorzaakt wordt door dergelijke neuronale verliezen. Het zal ook interessant zijn om te bepalen of specifieke immuunwegen in het centraal zenuwstelsel en/of daarbuiten verantwoordelijk zijn voor de verandering in levensduur als gevolg van C9orf72 deficiëntie. Het ontrafelen van de geobserveerde moleculaire en cellulaire mechanismen betrokken in neuroinflammatie en neurodegeneratie zullen bijdragen om de interactie te begrijpen tussen omgevingsfactoren en genetische risicofactoren voor ALS, wat tot nieuwe doelwitten voor klinische interventie kan leiden.

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: Nature