Gangbare moleculaire trajecten bij amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD; deze term wordt ons inziens het best begrepen als degeneratie) zijn leeftijdsgebonden neurodegeneratieve ziektes waarbij voornamelijk respectievelijk motorneuronen en cerebralecortexneuronen worden aangetast. Onlangs werden verscheidene nieuwe ALS- en FTD-ziektegenen ontdekt, die in de richting wijzen van enkele overkoepelende trajecten in de ALS/FTD-pathogenese. Toch is er nog maar net een begin gemaakt met de vorming van een precies beeld van de manier waarop diverse cellulaire processen neuronale dood tot gevolg hebben of van de wijze waarop verschillende routes die tot ALS en FTD leiden functioneel verbonden zijn. Bovendien exploreert men actief de manieren waarop de meest recente baanbrekende bevindingen over ALS/FTD kunnen leiden tot een betere diagnose en behandeling. We richten de schijnwerpers op sommige van de meest opwindende recente onderwerpen in dit onderzoeksveld, die het potentieel zouden kunnen hebben om de identificatie te vergemakkelijken van nieuwe links tussen de pathogene ALS/FTD-trajecten gerelateerd aan autofagie, het transport van blaasjes en RNA-metabolisme.

Trends

De link tussen amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementia (FTD) werd voor het eerst in de 19de eeuw beschreven op basis van klinische observaties en werd (her)ontdekt en bevestigd door neuropathologische en genetische bevindingen.

Recente resultaten aangaande menselijke genetica hebben gemeenschappelijke functionele trajecten onthuld in de ALS/FTD-pathogenese. Eiwitproducten van de meeste ALS-genen opereren in trajecten die autofagie en het transport van blaasjes, het RNA-metabolisme of de cytoskeletdynamiek reguleren. De functionele rol van het herstellen van beschadigd DNA moet nog worden verhelderd.

Selectieve autofagie verbindt op zijn minst vier verschillende ALS/FTD-genen in één vermeend functioneel traject [TBK1, SQSTM1/p62, OPTN, and chromosoom 9 open reading frame 72 (C9ORF72)].

RNA-korrels worden gereguleerd door een transitie in vloeibare fase waarbij RNA-eiwitten betrokken zijn met ontregelde en tot aggregatie neigende eiwitdomeinen. Dit principe levert een plausibele verklaring van de manier waarop RNA-bindende eiwitmutaties en eiwitaggregatie zouden kunnen zijn gelinkt aan RNA-deregulatie en vervolgens aan neuronale degeneratie.

Momenteel worden nieuwe genetische muizenmodellen geëvalueerd die zijn gebaseerd op onlangs ontdekte ALS-genen.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Trends in Molecular Medicine