Injectie van een door een virus afgeleverde gen-inactiverende vector blokkeert ALS-degeneratie en houdt de motorische functie in stand

Een nieuwe spinale therapie/afleveringsbenadering voorkwam het intreden van de ziekte in een neurodegeneratief ALS-ziektemodel bij volwassen muizen en blokkeerde de voortgang bij dieren die al ziektesymptomen vertoonden

In Nature Medicine beschrijft een internationaal team geleid door onderzoekers van de University of California San Diego School of Medicine een nieuwe manier om effectief een gen-inactiverende vector af te leveren aan volwassen muizen met amyotrofische laterale sclerose (ALS), wat resulteert in langetermijnsonderdrukking van de degeneratieve motorneuronenaandoening wanneer de behandelingsvector nog voor de ziekteaanvang wordt afgeleverd, en in een blokkering van de ziektevoortgang bij volwassen dieren wanneer de behandeling wordt gestart als de symptomen zich al voordoen.

De bevindingen verschenen in het online nummer van 23 december 2019 van het tijdschrift Nature Medicine. Martin Marsala, MD, professor aan het departement Anesthesiologie aan de UC San Diego School of Medicine en lid van het Sanford Consortium for Regenerative Medicine, is senior auteur van de studie.

ALS is een neurodegeneratieve ziekte die de zenuwcellen aantast in de hersenen en het ruggenmerg. Vooral motorneuronen die verantwoordelijk zijn voor het communiceren van bewegingsimpulsen zijn voor schade vatbaar, met daaropvolgend progressief verlies van spiercontrole dat het vermogen om te spreken, te eten, te bewegen en te ademen aantast. Jaarlijks worden meer dan 5.000 Amerikanen gediagnosticeerd met ALS en momenteel leven naar schatting 30.000 mensen in de VS met de ziekte. Hoewel er symptomatische behandelingen voor ALS bestaan, is er momenteel geen genezing voorhanden. De meeste patiënten bezwijken twee tot vijf jaar na de diagnose aan de ziekte.

Er bestaan twee types ALS: sporadische en familiale ALS. Sporadische ALS is de meest gangbare vorm, goed voor 90 tot 95 procent van alle gevallen. Ze kan iedereen treffen. Familiale ALS is goed voor 5 tot 10 procent van alle gevallen in de VS, en is erfelijk. Eerdere studies toonden aan dat ten minste 200 mutaties van het gen SOD1 verband houden met ALS.

Het SOD1-gen dient normaal gezien om instructies af te leveren voor de aanmaak van het enzym superoxide dismutase, dat zeer vaak gebruikt wordt om superoxide radicalen af te breken — toxische zuurstofmoleculen die ontstaan als bijproduct van normale celprocessen. Eerder onderzoek heeft gesuggereerd dat SOD1-genmutaties mogelijk resulteren in de ineffectieve verwijdering van superoxide radicalen of de creatie van andere toxische elementen die leiden tot het afsterven van motorneuronen, wat resulteert in ALS.

Bij de nieuwe benadering wordt shRNA geïnjecteerd — een kunstmatige RNA-molecule die in staat is een als doelwit gekozen gen de inactiveren. Het wordt aan de cellen afgeleverd via een onschadelijk adeno-geassocieerd virus. In het nieuwe onderzoek werd telkens een enkele injectie van het shRNA-dragende virus toegediend op twee plaatsen in het ruggenmerg van volwassen muizen die een ALS veroorzakende mutatie van het SOD1-gen uitdrukken, hetzij vlak voor de ziekteaanvang, hetzij wanneer de dieren symptomen zijn beginnen te vertonen.

Bij eerdere pogingen elders werd de inactiverende vector intraveneus of in het cerebrospinaal vocht toegediend bij muizen met vroege symptomen, maar de ziektevoortgang, hoewel vertraagd, zette zich door en de muizen stierven algauw. In de nieuwe studie lenigde een enkele subpiale injectie (afgeleverd onder de piamaterie, het gevoelige, diepst gesitueerde membraan dat de hersenen en het ruggenmerg omgeeft) significant de neurodegeneratie in presymptomatische muizen, die een normale neurologische functie vertoonden zonder detecteerbare ziekteaanvang. Het functionele effect stemde overeen met een bijna volledige bescherming van motorneuronen en andere cellen, waaronder de knooppunten tussen de neuronen en de spiervezels.
Bij volwassen muizen die op ALS gelijkende symptomen vertonen, blokkeerde de injectie effectief de verdere ziektevoortgang en degeneratie van motorneuronen.

Bij beide benaderingen leefden de aangetaste muizen zonder negatieve bijwerkingen voort voor de duur van de studie.

“Momenteel biedt deze therapeutische benadering de krachtigste therapie die ooit werd gedemonstreerd in muizenmodellen van ALS die gelinkt is aan het gemuteerde SOD1-gen”, zegt senior auteur Martin Marsala, MD, professor aan het departement Anesthesiologie aan de UC San Diego School of Medicine.

“Bovendien suggereert de effectieve aflevering van de AAV9-vector in het ruggenmerg van volwassen dieren dat het gebruik van de nieuwe afleveringsmethode wellicht ook effectief zal blijken bij de behandeling van andere erfelijke vormen van ALS of andere spinale neurodegeneratieve aandoeningen die spinale parenchymale aflevering van therapeutische genen of machinerie voor het inactiveren van gemuteerde genen vereisen, zoals bij ALS die gelinkt is aan mutaties van het C9orf72-gen of bij sommige vormen van de lysosomale stapelingsziekte.”

Het onderzoeksteam testte de injectiebenadering ook bij volwassen varkens – waarvan de dimensie van het ruggenmerg vergelijkbaar zijn met die van mensen – op veiligheid en efficiëntie. Ze maakten gebruik van een injectieapparaat dat werd ontwikkeld voor gebruik bij volwassen mensen en stelden vast dat de procedure op betrouwbare wijze kon worden uitgevoerd en zonder chirurgische complicaties.

Marsala zegt dat er in een volgende fase bijkomende veiligheidsstudies moeten worden uitgevoerd bij een groot dierenmodel, om de optimale, veilige dosering van de behandelingsvector te bepalen. “Hoewel er geen waarneembare bijwerkingen die verband hielden met de behandeling werden vastgesteld bij muizen meer dan een jaar na de behandeling, is de definitie van veiligheid bij grote diersoorten die meer verwantschap vertonen met mensen een cruciale stap in de richting van klinische studies met deze behandelingsbenadering.”

Vertaling: Bart De Becker

Bron: UC San Diego News Center