Interview met neuroloog en belangrijke opinieleider inzake ALS werpt licht op potentieel van NurOwn® van BrainStorm

07-12-2016

CHARLOTTE, NC / ACCESSWIRE / BrainStorm Cell Therapeutics is een biofarmaceutische onderneming die stamceltherapieën voor volwassenen ontwikkelt voor een waaier van neurodegeneratieve ziektes, met een initiële focus op amyotrofische laterale sclerose (ALS). De onderneming heeft een technologie in eigendom die gebruik maakt van een nieuw differentiatieprotocol dat van dien aard is dat mesenchymale stamcellen (MSC's) worden omgezet in neurotrophischefactorafscheidende cellen (MSC-NTF-cellen, NurOwn®). Daarop plant BrainStorm de MSC-NTF-cellen opnieuw bij de patiënt in, en dit in of nabij het doelgebied van de behandeling.

In juli 2016 bracht BrainStorm verslag uit van de toplinegegevens van een Fase 2 dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie van NurOwn® voor de behandeling van ALS. De onderneming werkt momenteel aan de finalisering van de volledigedata-analyse van deze test en wil deze resultaten voorleggen tijdens een medische conferentie die plaatsvindt in de eerste helft van 2017. Ik ben ervan overtuigd dat de resultaten van de Fase-2-studie erg positief waren, maar de beursnotering heeft niet overeenkomstig gereageerd en ook qua investeerders blijft er verwarring bestaan. Intussen worden bijkomende studies gepland om multidosis- en registratietests uit te kunnen voeren met NurOwn®.

De onlangs voltooide Fase-2-studie vond plaats in drie prestigieuze medische centra in de VS: de Mayokliniek, de Medische School van de Universiteit van Massachusetts, en het Algemeen Ziekenhuis van Massachusetts. Om onderzoekers een betere voeling te geven met de data en met het pad voorwaarts voor BrainStorm, besloot ik te gaan praten met één van de hoofdonderzoekers van de Fase-2-studie: Merit E. Cudkowicz, Doctor in de Medische Wetenschappen en Master in de Wetenschappen. Dr. Cudkowicz is Professor Neurologie aan de Medische School van Harvard, Hoofd Neurologie aan het Algemeen Ziekenhuis van Massachusetts en Directeur van de Multidisciplinaire ALS-kliniek.

BioNap (BN): Dag dr. Cudkowicz. Hartelijk dank dat u vandaag tijd wilt maken voor een gesprek! Voor we het hebben over de gegevens, zou ik u willen vragen wat uw algemene indruk is van de huidige stand van zaken wat betreft ALS-behandeling en van de uitdagingen waarmee praktijkneurologen zoals uzelf worden geconfronteerd wanneer ze ALS-patiënten behandelen.

Dr. Merit E. Cudowicz (MC): ALS is bijzonder moeilijk te behandelen. Momenteel zijn er niet veel goede opties beschikbaar. Eén van de belangrijkste uitdagingen is the heterogeniteit van de patiënten. De ziektevoortgang verschilt aanzienlijk van patiënt tot patiënt. Sommigen gaan er in een tijdspanne van enkele jaren snel op achteruit; bij anderen gaat het traag en duurt het tien jaar, maar de ziekte is hoe dan ook bijna altijd fataal.

BN: Laten we het hebben over het nut van celtherapie voor ALS. In de VS lijkt er nogal wat verwarring te bestaan over celtherapieën en lijkt men er nogal huiverachtig tegenover te staan, zelfs als het gaat om autologe celtherapieën op basis van beenmerg. Men lijkt niet goed te begrijpen wat dit exact inhoudt. Men heeft geen zicht op het proces voor het vervaardigen van een product als NurOwn®, en men weet niet of het zelfs maar haalbaar is om een dergelijk concept door de procedures van het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap te loodsen. U diende patiënten NurOwn toe. Wat zijn uw ervaringen met het afnemen van de cellen, om ze daarna opnieuw bij de patiënt in te planten?

MC: We ondervonden geen significante problemen die de opname konden beperken en we hebben in het Algemeen Ziekenhuis van Massachusetts meer dan een dozijn patiënten doses gegeven. Artsen en patiënten klampen zich vast aan elke optie om ALS te behandelen. We willen alles uitproberen om deze slopende ziekte te bestrijden. Voor de artsen zijn we op zoek naar iets wat wordt gekenmerkt door een mechanisme om te slagen. Of het nu celtherapie is of een andere benadering, als het wetenschappelijk valabel is, gaan we ervoor.

BN: Hadden de patiënten last van angsten tijdens het proces? Bij de behandeling met NurOwn® zijn een goed aantal injecties betrokken - ik dacht zowat 24 intramusculair en één in het ruggenmerg.

MC: Veel van deze patiënten zijn injecties gewoon. Dat vormt dus geen probleem en het is een erg dunne naald. Bovendien analyseren we de gegevens en gaan we op zoek naar een potentieel om het aantal injecties te reduceren. Zo zijn we van mening dat de ruggenmerg- of intrathecale (IT) injectie de efficiënte factor is, zodat we de intramusculaire (IM) injecties in de armen mogelijk achterwege kunnen laten. Bij vorige studies dienden we NurOwn® toe via unilaterale of bilaterale IM-injecties in de armen, plus ook een IT-injectie. Als we de meerdere IM-injecties kunnen elimineren, wordt de toediening een heel stuk efficiënter voor de arts en een heel stuk draaglijker voor de patiënt. Bovendien is het toedienen van geneesmiddelen via een IT-injectie een standaardpraktijk voor neurologen en anesthesiologen en dus vormt dit volgens ons geen noemenswaardig probleem.

BN: Laten we het, alvorens in te gaan op de efficiëntiegegevens van de Fase-2-test, hebben over de veiligheid, want dat was toch het primaire eindpunt. Het gaat hier duidelijk over een te behandelen populatie die een uitdaging vormt. Ik vind het indrukwekkend dat 92% van de deelnemers die NurOwn® kregen toegediend de studie volledig heeft doorgelopen. Hoe waren uw ervaringen met NurOwn®, gebaseerd op de veiligheid en verdraagbaarheid van de therapie?

MC: Tot dusver erg positief. We stellen geen neveneffecten of ongunstige gebeurtenissen vast die de opname of de mogelijkheid om over te gaan tot meer geavanceerde studies zouden kunnen beperken. Zoals ik al zei, werken we aan de mogelijkheid om de IM-injecties achterwege te laten, om de efficiëntie en de draaglijkheid voor de patiënt te verhogen.

BN: Is er iets wat u zorgen baart bij de overgang van NurOwn® naar Fase 3, vooral met het oog op het feit dat de onderneming ervan uitgaat dat dit een protocol met meerdere doses wordt?

MC: Nee, integendeel. We kijken reikhalzend uit naar de kans om over te gaan tot een protocol met meerdere doses.

BN: Laten we het eens hebben over de responsratio in de Fase-2-test, of meer specifiek, de responderanalyse. Er was duidelijk sprake van een aanzienlijke respons meteen na de transplantatie. De gegevens tonen een responsratio van 74% voor week 2 en een responsratio van 54% na week 4. In beide gevallen was de verbetering gelijk aan een curveverbetering van 100% (ALSFRS-R-score) in vergelijking met de periode vóór de behandeling. Een eerste vraag: is dit soort aanzienlijke verbetering typisch voor ALS-patiënten?

MC: Nee, helemaal niet. Ik behandel al meer dan 25 jaar ALS-patiënten en gevallen van een verbetering met 100% zijn zeer zeldzaam. Het gaat op en neer met de patiënten en de ziekte kent periodes van stabilisering gevolgd door een snelle achteruitgang, maar verbeteringen zijn erg zeldzaam bij ALS. De tendens is bijna altijd neerwaarts. We stellen dit soort respons niet vast bij riluzol.

BN: Ik heb uw verhandeling uit 2010 in ALS (Castrillo-Viguera et al., 2010) gelezen. Het lijkt duidelijk dat dit type van verbetering van de ALSFRS-R-score klinisch betekenisvol is, maar is het betekenisvol vanuit het tijdsperspectief? Welk type van doorgezet verbeteringsvoordeel - of zelfs stabilisering van de ziekte - is klinisch betekenisvol?

MC: Elke periode van verbetering voor de patiënt is betekenisvol, omdat de voortgang vaak snel en fataal kan zijn. Hoe langer we dus de achteruitgang bij de patiënt kunnen afremmen, hoe groter de kans dat we de levensverwachting kunnen verhogen. Ons doel is de patiënt ambulant en weg van ademhalingstoestellen te houden. Elk uitstel van het aftakelingsproces is dus zeker betekenisvol voor de patiënt.

BN: Wat dit betreft, tegen het einde van de 24 weken durende studie, was de scheiding van de NurOwn®-deelnemers van de placebogroep niet langer statistisch betekenisvol. Betekent dit eenvoudigweg dat de NurOwn®-cellen slechts een paar weken actief zijn?

MC: We weten dat de cellen actief zijn en gedurende bepaalde tijd neurotrofische factoren produceren. Hoe lang dat precies is, zijn we nog aan het analyseren. Ik ben opgetogen over de biomarkergegevens en het bewijsmateriaal dat aantoont dat de MSC-NFT-cellen doen wat we zeggen dat ze doen. Er zijn echter nog meer studies nodig om het doseringsschema te perfectioneren.

BN: Denkt u dat toekomstige transplantaties van NurOwn® een langduriger respons zullen opleveren, en zo ja, hoeveel transplantaties zijn er nodig en wanneer denkt u dat het nuttig is een tweede of derde dosis of nog meer doses van het product toe te dienen?

MC: In de Fase-3-studie willen we de patiënten om de twee maanden behandelen, met een totaal van drie behandelingen. We zijn optimistisch over de mogelijkheid om tot een duurzame respons te komen als we cellen blijven toedienen die neurotrofische factoren produceren. We zijn van plan om tijdens deze test bijkomende biomarkeranalyses uit te voeren om dit effect verder te kwantificeren, maar NurOwn® is vooral een therapie, zoals een pil. Als je één pil neemt, houdt het effect ervan misschien maar één dag aan. Voor bijna alle therapieën geldt dat er daarna nieuwe doses nodig zijn en het is logisch aan te nemen dat we een verbeterde respons zullen vaststellen bij een follow-upbehandeling.

BN: Ik vind het intrigerend dat de patiënten met de snelst dalende ALSFRS-R-score tijdens de inloopperiode beter leken te responderen op NurOwn® dan de patiënten met een trage voortgang. De onderneming definieerde iedereen met een prebehandelingscurve van ≥ -2 als een patiënt met snelle voortgang en verrassend genoeg hadden deze patiënten een algemene responsratio die verreweg superieur was aan die van de patiënten met trage voortgang. De gegevens waren na week 2 en 4 statistisch betekenisvol versus de placebogroep. Is dat eenvoudigweg een resultaat van de manier waarop de ziekte op en neer gaat of is er volgens u iets mechanistisch aan de hand met deze patiënten?

MC: Volgens mij gaat het om een combinatie van de ups en downs van de ziekte en ook het feit dat het om de patiënten gaat voor wie we een voordeel kunnen aantonen in zo'n korte test. Het is gemakkelijker een voordeel aan te tonen in een populatie met een snelle voortgang dan bij een patiënt die geen verandering vertoont. Bijgevolg is hier mogelijk met deze patiënten niets aan de hand vanuit mechanistisch oogpunt. Het punt is dat om een verschil aan te tonen, een patiënt een verandering in status moet doormaken.

BN: Ik vind vooral de biomarkeranalyse die de onderneming uitvoerde erg interessant. Het gaat om een procedure die - hoewel ze tot dus ver erg veilig lijkt - een neuroloog zoals uzelf patiënt per patiënt moet evalueren. Bij behandelde patiënten werden verhoogde niveaus van neurotrofische factoren vastgesteld in het hersen-ruggenmergvocht, zoals VEGF en HGF, en afgenomen niveaus van ontstekingsmarkers zoals MCP-1 en SDF-1. Is het haalbaar dit te controleren om vast te stellen of de patiënten responderen op de celtherapie?

MC: Absoluut! We zijn op zoek naar manieren om ALS-patiënten te behandelen en hoe beter ons begrip van de goede werking van een behandeling als NurOwn®, des te groter de kans dat we een therapie kunnen opstarten. Als de celtherapie werkt, kunnen we de patiënten blijven behandelen. Zo niet, kunnen we alternatieve behandelingsopties uitproberen, maar op dit ogenblik hebben we niet veel opties. Het potentieel om een product als NurOwn® uit te proberen en daarna de patiënt bijna in real time te controleren op biologische effecten is erg opwindend.

BN: Als de Fase-3-studie slaagt en de veiligheidsgegevens er goed blijven uitzien, is dan volgens u NurOwn® een vanzelfsprekendheid?

MC: Wel, zoals ik al zei, staan ons vandaag niet zoveel opties ter beschikking, dus ik kijk reikhalzend uit naar de volgende reeks studies. We hebben hierover op dit moment geen twijfels en de resultaten zijn tot nog toe erg aanmoedigend.

BN: Dank u, dr. Cudkowicz!

MC: Graag gedaan!

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: BayStreet.ca