Meer dan ooit hebben we ze nodig: hersenbanken zijn innovatief maar staan voor een financieringscrisis

20-03-2015

17 februari, 2015

Hersenweefsel opgeslagen in hersenbanken zorgen voor belangrijke evoluties in het begrijpen en het behandelen van degeneratieve aandoeningen. Hoewel de vele verschillende varianten van neurodegeneratieve ziekten worden geapprecieerd, is er meer dan ooit vraag naar goed bewaard weefsel. Zijn de hersenbanken tegen deze taak opgewassen? Moderne banken standaardiseren hun protocollen, combineren hun inventarissen in online lijsten, en onderhouden databanken met gedetailleerde longitudinale gegevens. Tegelijkertijd krijgen deze instellingen te maken met tekortkomingen in hun financiering, waardoor de verdere vooruitgang gehinderd wordt. Lees de reeks geschreven door Madolyn Bowman Rogers’ voor het recentste nieuws, en blader door de lijst opgesteld door Alzforum van banken over de hele wereld.

Innoveren, dan stagneren? Hersenbanken verbeteren toegang maar bevinden zich nu op glad ijs

17 februari, 2015

Dit is deel 1 van een tweedelige serie.

Voor sommigen zijn hersenbanken enge ruimtes die bevroren delen van het centrale zenuwstelsel van dode mensen bewaren en classificeren. Aan onderzoekers van neurodegeneratieve ziekten bieden zij een belangrijke dienst. Onderzoekers hebben aangetast weefsel nodig om inzichten te verwerven in de werkingen en mogelijke behandelingen. Pathologieverslagen bepalen diagnoses, waardoor clinici nieuwe patiënten beter kunnen behandelen. Vorige week werden vooruitgangen van het NIA Alzheimer’s Disease Research Summit 2015 bedolven onder de commentaren over de nood aan uitstekende hersenbanken in het vakgebied. Jammer genoeg gaat het de laatste tijd niet zo goed met de hersenbanken. Net wanneer onderzoekers meer dan ooit hersenweefsel nodig hebben van goede kwaliteit die goed omschreven is, om de eerste fasen van de ziekte te analyseren, hebben deze instellingen te maken met tekortkomingen in hun financiering, waardoor hun bestaan bedreigd wordt. De meeste hersenbanken bewaren niet genoeg materiaal om de vraag bij te houden, en enkel stalen van verschillende banken combineren is geen oplossing, aangezien verwerkings- en opslagsystemen niet gestandaardiseerd zijn.

Om deze tekortkomingen te overbruggen, zijn moderne banken aan het evolueren. Wereldwijd ontvangen de curatoren het idee van grote gegevens met open armen en hebben ze enorme databanken gecreëerd van samengevoegde hersenbankinventarissen. Op hun beurt gaan neuropathologen  de uitdagingen aan die het onderhoud van grote reeksen gegevens met zich meebrengt, zodat informatie kan gecatalogiseerd, opgeslagen, geanalyseerd en gedeeld worden. Deze veranderingen maken het de onderzoekers makkelijker om stalen van verschillende banken te vinden en matchen. Alzforum beschikt over een lijst van samenwerkingen en individuele hersenbanken over de hele wereld.

Deze serie vat de vooruitgang die de hersenbanken al hebben gemaakt en de problemen waarmee ze nog te kampen hebben samen. Deel 1 bespreekt de geschiedenis, het doel, en de financiering van hersenbanken, Deel 2 beschrijft netwerken die nu in gebruik zijn over de hele wereld, en Deel 3 specifieert de hulpmiddelen voor specifieke ziekten zoals Alzheimer en Parkinson - waarvan er sommige vrij krachtig en vermoedelijk niet genoeg toegepast worden.


Hersendonaties verwerken

Eens ze zorgvuldig uit de schedel van de donor zijn verwijderd, wordende gehele hersenen in dikke coronale stukken gesneden voor snelkoeling. [Beelden bezorgd door Wisconsin Brain Donor Program.]

Hersenen onderbouwen grote bevindingen

Hersenbanken bestaan al enkele decennia, en worden vaak geassocieerd met medische centra en universiteiten. Velen zijn klein, hebben maar enkele toegewijde medewerkers, en delen mortuaria, kantoren, en neuropathologische diensten met ziekenhuizen. Bijvoorbeeld, de hersenbank ondersteund door het Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center in Madison is een typische middelgrote bank met meer dan 300 donorstalen. Het heeft drie voltijdse medewerkers in dienst (een directeur, coördinator, en patholoog), en huurt een ruimte in een beveiligde onderzoekvleugel van het William S. Middleton Veterans Memorial Hospital. Weefsel, bloed, en cerebrospinale vochtstalen worden bewaard in verschillende vriesvakken. Hier liggen lichtroze hersensneden in gelabelde dozen veilig bewaard op 80 graden Celsius onder nul, achter ijskoude binnendeuren. De hersenbank maakt gebruik van faciliteiten van het nieuwe University of Wisconsin Hospital’s mortuarium, een helder verlichte kamer waar glanzende roestvrij stalen tafels en weegschalen een koud contrast bieden met de menselijke organen die ingelegd worden in formaline in bokalen op de schappen.

Ondanks hun bescheiden grootte, hebben hersenbanken een enorme invloed uitgeoefend. Hun autopsies bevestigen niet alleen diagnoses en helpen medewerkers en geneeskundestudenten op te leiden, maar het bestuderen van het bewaarde weefsel heeft ook voor doorbraken in onderzoek naar neurodegeneratieve ziektes gezorgd. “Het amyloïde β-fragment werd voor het eerst ontdekt in postmortem bevroren weefsel,” legt Nigel Cairns, een neuropatholoog aan de Universiteit van Washington in St. Louis, Missouri uit (Glenner & Wong, 1984). Op dezelfde manier heeft bewaard weefsel een α-synucleïne in Parkinson, tau in frontotemporale dementie (FTD), en TDP-43 in amyotrofische laterale sclerose (ALS) helpen identificeren. Meer recent hebben onderzoekers genetisch materiaal van opgeslagen stalen van FTD gebruikt om het C9ORF72-gen, een grote oorzaak van ALS en FTD, te identificeren (Sept 2011 nieuws).

Zijn daarmee alle belangrijke ontdekkingen gedaan? Integendeel, zeggen neurologen. Terwijl ze de bewaarde hersenen analyseren, blijven neurologen voorheen niet erkende ziekten ontdekken, zoals senile complex tauopathy (Kovacs et al., 2011), en subtypes van gekende ziekten, bijvoorbeeld een variant van FTD veroorzaakt door een mutatie in het PRKAR1B-gen (Wong et al., 2014). Belangrijk is, dat het inzicht in varianten van Alzheimer, zoals de vorm die de hippocampus niet aantast, of evoluerende concepten, zoals primary age-related tauopathy, of PART, ondenkbaar zou zijn zonder goed materiaal van de hersenbanken die de onderzoekers kunnen bestuderen (Murray et al., 2011; Crary et al., 2014).

Aangezien het in beeld brengen van moleculaire hersenen snelle vooruitgang maakt met de ontdekking van PET-tracers voor tau, microglia-activatie, en amyloïde bèta, is de autopsie van weefsels essentieel om te valideren wat de tracers eigenlijk verbinden en hoe we ze kunnen gebruiken voor een differentiële diagnosis. Bijvoorbeeld, twee van de drie belangrijkste-lezingen op de Human Amyloid Imaging meeting vorige maand in Miami Beach, Florida, werden voorgedragen door neuropathologen die zich voor een groot deel baseerden om hersenbanken om onderzoek naar tauopathieën te bevorderen (speel lezingen op HAI af; Feb 2015 conferentienieuws).

Hersenbanken kunnen problemen met huidige diagnostische standaarden belichten. Bijvoorbeeld, neuropatholoog Thomas Beach aan de Banner Sun Health Research Institute in Sun City, Arizona, vergeleek klinische en pathologische ziekten op bewaarde hersenen van 919 dementiepatiënten. Ook al waren de patiënten onderzocht in gespecialiseerde klinieken, hun alzheimerdiagnoses waren slechts in ongeveer 70 percent van de gevallen correct (Beach et al., 2012). De betrouwbaarheid van klinische diagnoses beïnvloeden rechtstreeks het succes van de klinische proeven, zei Walter Schulz-Schaeffer, een neuropatholoog aan de Universiteit van Göttingen in Duitsland. “Voor elke 10 percent van diagnoses die onjuist zijn, moeten we de onderzoeksgroep verdubbelen om betekenisvolle resultaten te bekomen,” vertelde hij aan Alzforum.

Gegevens beschikbaar gemaakt door hersenbanken kunnen vrij rechtstreeks de behandeling van de patiënt verbeteren. Bijvoorbeeld de auto-immune hersenvliesontsteking, een aandoening waarbij het immuunsysteem de hersenen aanvalt, zorgt voor geheugen- en spraakproblemen en wordt vaak aangezien als dementie, zegt Annemieke Rozemuller, een neuropatholoog aan de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. De aandoening kan behandeld worden met ontstekingsremmers als het vroeg wordt opgespoord, maar als het verkeerd gediagnosticeerd en niet behandeld wordt, kan het leiden tot permanente hersenschade. Door opgeslagen hersenweefsel en bijbehorende klinische gegevens van mensen met auto-immune hersenvliesontsteking te bestuderen, was Rozemuller in staat om de biomarker en veranderingen in de hersenscan vast te stellen die de aandoening kenmerken. Ze heeft dan neurologen opgeleid om de ziekte moeten herkennen, wat leidt tot een snellere en meer efficiënte behandeling van vele patiënten.


Koele opslag.

Onbehandelde hersensneden worden bewaard op een temperatuur van 80 graden Celsius onder nul. Onderzoekers halen proteïnen en DNA uit deze stalen voor biochemische en genetische experimenten. [Foto bezorgd door de Nederlandse Hersenbank, Nederlands Instituut voor Neurowetenschap, Amsterdam.]

Pathologische studies zorgen ook voor nieuwe therapeutische strategieën. Schulz-Schaeffer wou te weten komen hoe α-synucleïne neuronen beschadigt bij de ziekte van Parkinson. Door gedoneerd hersenweefsel van patiënten te bestuderen, ontdekte hij dat meer dan 90 percent van α-synucleïne aggregaten niet voorkwam in Lewy bodies, maar in microaggregaten op individuele presynaptische terminals. Aan deze synapsen worden dendritische spines onttrokken, en de verbinding verbroken tussen zenuwcellen (zie Feb 2007 nieuwsartikel over Kramer en Schulz-Schaeffer, 2007). Het resultaat suggereert dat Parkinson op lange termijn beter behandeld kan worden door synapsen te redden, in plaats van de neurotransmitters gewoon te vervangen, zei Schulz-Schaeffer.

Elk van die bevindingen zorgt voor nieuw onderzoek. Het huidig geneesmiddel waarmee Alzheimer behandeld wordt, werd geïdentificeerd op basis van studies op postmortem menselijk hersenweefsel van meer dan 30 jaar geleden, merkte Beach op in een opmerking in de Journal of Alzheimer’s Disease. Hoe dan ook, sindsdien is de financiering voor studies die menselijk hersenweefsel gebruiken gezakt tot een tiende van wat het oorspronkelijk was, schrijft Beach. Hij beschuldigt zelfs deze magere steun voor de “Valley of Death,” het vaak betreurde onvermogen in het vakgebied om resultaten van basisonderzoek om te zetten naar nieuwe goedgekeurde behandelingen (Beach, 2013). “Door deze daling in financiering kan het zijn dat we geen nieuwe therapeutische aanpak ontdekken aan de snelheid van voordien,” schreef Beach naar Alzforum.

Zolang het geld opdroogt, lijkt de toekomst onzeker

Neuropathologen over de hele wereld vertelden aan Alzforum dat financiering tegenwoordig de grootste uitdaging is voor hersenbanken. Europese banken in het bijzonder lijden eronder, nu de beurzen van de Europese Commissie op zijn. Er wordt nu van de banken verwacht dat ze zichzelf financieren door gebruikskosten aan te rekenen, aangevuld met plaatselijke steun van ziekenhuizen en universiteiten en beurzen van neurowetenschappelijke instellingen. “We hebben het momenteel moeilijk om de basisvoorzieningen te betalingen,” zei Schulz-Schaeffer. Ook de overheidsbegroting voor Australische banken werd vorig jaar stopgezet. Amerikaanse banken genieten nog altijd van overheidsfinanciering, maar dit dekt niet alles, en managers moeten verschillende andere geldkranen opendraaien om het tekort te compenseren. Banken hebben vaker meer oog voor samenwerkingen met de andere gebieden van de industrie, zei Rozemuller. Deze strategie brengt haar eigen voorwaarden met zich mee, aangezien hersenbanken ernaar streven om hun materiaal gratis beschikbaar te stellen aan alle onderzoekers (Graeber, 2008).

Het financieringstekort beperkt de mogelijkheid van de hersenbanken om nieuw weefsel te verwerven. Een autopsie kan oplopen tot 10.000 dollar, inclusief de kosten van het transport van het lichaam, het ontleden en bewerken van de hersenen, het uitvoeren van een complexe neuropathologische evaluatie, en materiaal opbergen, vertelde Cairns aan Alzforum. Ironisch genoeg worden vele banken genoodzaakt om hersendonaties te weigeren wanneer onderzoekers net meer materiaal nodig hebben. “Op het moment dat de wetenschap explodeert, neemt de financiering af,” zei Thomas Montine aan de Universiteit van Washington, Seattle. “We hebben deze waardevolle hulpmiddelen de laatste 30 jaar met belastinggeld betaald, maar het kost tijd en geld om te behouden wat we hebben, en zelfs nog meer om dat te doen toenemen groeien.”

Dit betekent dat onderzoekers die weefsel aanvragen hun experimenten moeten aanpassen om zo minder stalen te gebruiken dan ze eerst van plan waren, of een ander deel van het brein te onderzoeken omdat sommige delen, zoals de hippocampus, klein zijn en er een grote vraag naar is. “Er is niet genoeg weefsel om aan alle onderzoekaanvragen te voldoen. We zouden veel definitievere experimenten kunnen uitvoeren als we meer hulpmiddelen hadden,” merkte Montine op.

Hersenbanken staan ook voor andere moeilijkheden. De meeste banken hebben niet alleen meer hersendonaties nodig van normale controlepersonen van alle leeftijden, maar ook van minderheden en van mensen die zich in de preklinische fases van de ziekte bevinden. Simpelweg meer donaties van het volk aanmoedigen zal het probleem echter niet oplossen. Dit omdat de meest waardevolle stalen afkomstig zijn van mensen die mee hebben gedaan aan longitudinale studies over ouder worden of geheugen. Zulke donaties zijn een waardevol sluitstuk in extensieve cognitieve en klinische gegevens die onderzoekers toestaan om pathologie te correleren met de symptomen en veranderingen in biomarker die de persoon had in zijn leven. Daarom stellen hersenbanken deze autopsies boven een eenmalig onderzoek, en vele bereidwillige donors hebben daarom moeite om een bank te vinden die hun wil aanvaarden. Mensen die willen doneren kunnen meedoen aan een longitudinaal onderzoek, maar zo bestaan er maar weinig studies aangezien ze duur zijn.

Tenslotte heeft geldtekort voor opleidingen geleid tot een daling in jonge neuropathologen in Europa. “We worden grijzer en grijzer, en niemand komt ons vervangen,” zei Rozemuller. In de laatste 50 jaar is het aantal neuropathologen in dienst van de Nederlandse Hersenbank gedaald van 65 naar ongeveer 15, voegde ze daaraan toe. – Madolyn Rogers

 

Vertaling: Sophie

Bron: The ALS Forum

Europa leidt de weg naar standaardisatie en hersenbanknetwerken - Klik hier

Share