Mogelijke nieuwe verklaring voor ALS

Onderzoekers van de Universiteit van Toronto ontdekken dat RNA-bindend proteïne een belangrijke rol speelt

Onderzoekers van de Universiteit van Toronto (U van T) stellen een nieuwe manier voor om Amyotrofische laterale sclerose (ALS), de verwoestende en ongeneeslijke neurologische ziekte, te begrijpen. Hun bevindingen, vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Neuron, zou een belangrijke mijlpaal op weg naar een behandeling voor zowel ALS als dementie zijn.

Door het zoeken in een eerder over het hoofd geziene deel van ALS-onderzoek, werd een nieuwe manier waarop de ziekte zenuwcellen doodt, ontdekt door Professor Peter St. George-Hyslop en zijn team.

"Dit zijn vreselijke ziekten--hoe meer we weten over hoe ze werken, hoe sneller we behandelingen of zelfs een remedie vinden," zei St. George-Hyslop, directeur van de U van T Tanz centrum voor onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten.

Veel gevallen van ALS zijn aangewakkerd door een giftige opbouw van bepaalde eiwitten, waardoor de neuronen in de hersenen en ruggenmerg sterven. Verlamming en verstikking zijn het resultaat, wat betekent dat weinig mensen meer dan vijf jaar met een diagnose ALS leven. In het afgelopen decennium werden mutaties die ALS veroorzaken, gevonden in een groeiend aantal genen die voor RNA-bindende proteïnen coderen. De proteïne die zij maken stapelen vaak op binnen de zieke hersenen en ruggenmerg in ALS-patiënten. Tot nu toe hebben de wetenschappers niet gedacht dat deze opstapeling belangrijk was voor het ziekteproces want het verschilde van de soorten eiwit ophopingen--zoals tau, amyloid en alpha synuclein--die duidelijk giftig zijn en altijd gevonden worden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, Parkinson en sommige vormen van dementie.

Enkele jaren geleden, besloot St. George-Hyslop om een kijkje te nemen in deze schijnbaar onschadelijke eiwit ophopingen. In samenwerking met Tanz’ onderzoeker Tetsuro Murakami en collega's bij de Universiteit van Cambridge en de Columbia University, hebben ze zich in eerste instantie gericht op het FUS eiwit, en ontdekt dat deze abnormale klonters eigenlijk een zeer belangrijke speler in het veroorzaken van zenuwcel schade en ALS zouden kunnen zijn.

Het eiwit FUS speelt normaal een sleutelrol in de gezonde werking van neuronen, die zenuwsignalen in de hersenen en het ruggenmerg doorgeven. Nochtans werken FUS en andere eiwitten van dezelfde klasse van RNA-bindende eiwitten, anders dan vele andere cellulaire eiwitten. St. George-Hyslop’s team toonde aan dat FUS eiwit zeer ongebruikelijk kan transformeren uit een vloeistof naar een gel die lijkt op Jell-O. De gelvorm van FUS, laat toe om andere cellulaire componenten die nodig zijn voor het maken van nieuwe eiwitten te verzamelen en ze in een compacte, geconcentreerde vorm aan de buitenste randen van de neuronen te leveren. Na het bereiken van de bestemming, smelt de gel terug in vloeistof, met het vrijgeven van de cellulaire componenten zodat eiwitsynthese kan optreden. Haar vermogen om herhaaldelijk te schakelen tussen vloeistof en gel, laat FUS toe om snel en discreet eiwitsynthese in specifieke delen van de cel te controleren. Deze mogelijkheid is de sleutel tot het behoud van grote cellen zoals ruggenmerg neuronen--die meer dan een meter lang kunnen zijn--in een gezonde staat.

Het onderzoeksteam heeft gevonden dat mutaties in FUS de eigenschap van het FUS eiwit wijzigt zodat het de neiging heeft om zeer dichte gels te vormen die niet gemakkelijk opnieuw smelten en hun lading op de juiste manier loslaten. Het resultaat is dat het niet in staat is om de hulpmiddelen, die nodig zijn voor de neuronen om gezond te blijven en hun werk doen, te leveren.

"Dit doodt de zenuw door het beperken en voorkomen van de aanmaak van nieuwe eiwitten in die delen van de cel die het hard nodig hebben," zei St. George-Hyslop, ook professor in Cambridge. "De mutaties dwingen het gelerend proces verder te gaan dan zou moeten."

De volgende stap is voor onderzoekers om op zoek te gaan naar manieren om de stolling van de gel te voorkomen, of om het proces van verharding te keren, om een sleutel te bieden tot een toekomstig medicijn om ALS en fronto-temporale dementie -een andere ziekte waarin de proteïne actief is- te behandelen. De ontdekking heeft gevolgen voor andere, meer gebruikelijke vormen van ALS die ophopingen van andere te ver doorgedreven gegeleerde RNA bindende proteïnen hebben.

Vertaling: ALS Liga: Girma

Bron: EurekAlert!