Neurofilament lichte keten en C reactief proteïne onderzocht als voorspellers van overleving bij amyotrofische laterale sclerose

11-02-2020

Maxim De Schaepdryver, Christian Lunetta, Claudia Tarlarini, Lorena Mosca, Adriano Chio, Philip Van Damme, Koen Poesen 

Inleiding
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dodelijke ziekte die wordt bepaald door de progressieve degeneratie van zowel bovenste als onderste motorische neuronen. De mediane overleving na het begin van de symptomen is 3 tot 5 jaar. Prognostische parameters zijn geïdentificeerd en worden geassocieerd met overleving bij ALS. Niveaus van neurofilament lichte keten (Nfl) en C reactief proteïne (CRP) zijn beide veranderd in serum van patiënten met ALS. Interessant is dat deze markers zijn gekoppeld aan functionele beperkingen en overleving bij ALS. Prognostische eiwitbiomarkers in bloed worden nog niet in rekening gebracht bij het adviseren van patiënten met ALS. Het is niet duidelijk in welke mate deze biomarkers bijdragen aan het voorspellen van overleving bij ALS. Hier hebben we het vermogen van serum NfL en CRP beoordeeld om overleving te voorspellen in een multivariaat overlevingsmodel met acht andere vastgestelde prognostische parameters in ALS.

Deelnemers
In totaal werden 383 patiënten met ALS, gediagnosticeerd tussen 2009 en 2018 volgens de herziene El Escorial criteria (10,4% vermoedde ALS, 21,9% mogelijke ALS, 48,6% waarschijnlijke ALS en 19,1% definitieve ALS), opgenomen in deze retrospectieve studie. Patiënten werden gerecruteerd in het NeuroMusculair Referentie Centrum van het Universitair Ziekenhuis in Leuven, België en in het NEuroMuscular Omnicenter van het Niguarda Ca’ Granda Hospital in Milaan, Italië. Bloedmonsters werden achtereenvolgens verzameld tijdens het eerste bezoek, wat een breed scala aan patiëntinclusies opleverde, gaande van vroege symptomatische tot second opinion. Serum werd in porties verdeeld, getransporteerd op droogijs en tot analyse bewaard bij -80 ° C. Assayspecificaties kunnen worden ingezien in de aanvullende gegevens. De FVC en de herziene ALS Functionele Rating Score (ALSFRS-r) werden uiterlijk binnen 3 maanden na bemonstering verkregen. Voor elke overlevingsanalyse werden de patiënten in twee groepen ingedeeld met behulp van de mediaan van elke biomarker in het totale ALS-cohort als een cut-off. Patiënten werden gecensureerd op het moment van analyse als ze nog in leven waren. Overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf bloedafname tot de dood.

Discussie
In de huidige studie laten we zien dat serum NfL-waarden onafhankelijk geassocieerd zijn met overleving bij patiënten met ALS. Bovendien, in tegenstelling tot eerdere bevindingen, waren serum CRP-waarden niet geassocieerd met overleving in een multivariaat model. Bovendien bleven leeftijd bij aanvang, ziekteprogressie en FVC significant geassocieerd met overleving bij ALS. Het falen van de longfunctie wordt weerspiegeld door een verlaagde FVC en verhoogde serum Nfl-waarden die beide indicatief zijn voor neuronale schade. Als zodanig is het duidelijk dat de mate van neuronale schade de overleving beïnvloedt, in tegenstelling tot perifere ontsteking gemeten door serum CRP-niveaus. Centrale ontsteking beoordeeld door andere eiwitbiomarkers in hersenvocht, maar niet in bloed, is gecorreleerd met ziekteprogressie en overleving bij ALS. Onze bevindingen kunnen dus aangeven dat het effect van centrale ontsteking perifeer wordt gemaskeerd door andere perifere processen in het bloed. Toen we inderdaad een overlevingsanalyse per centrum uitvoerden, konden serum CRP-waarden nog steeds overleving voorspellen bij patiënten met ALS die geen ander gelijktijdig acuut of chronisch ontstekingsproces hadden (cohort in Milaan), zoals eerder aangetoond. Toch kan ontsteking niet worden uitgesloten van de overlevingsanalyse, omdat het adaptieve immuunsysteem, naast CRP als marker voor het aangeboren immuunsysteem, ook zou kunnen bijdragen aan ziekteprogressie en overleving bij ALS. Bovendien tonen onze bevindingen aan dat het schatten van de kans op een kortere overleving met behulp van serum NfL een veelbelovend en gemakkelijk toegankelijk alternatief is voor hersenvocht en andere tijdrovende onderzoeken. Samenvattend, als een sterke onafhankelijke prognostische parameter, zou serum NfL kunnen worden geïmplementeerd in het gepersonaliseerde voorspellingsmodel, waardoor de schatting van overleving bij ALS wordt verbeterd. Bovendien zou serum NfL kunnen worden gebruikt voor counseling van patiënten en als een eenvoudig hulpmiddel om patiënten in klinische onderzoeken te stratificeren. Serum-CRP wordt daarentegen niet geassocieerd met overleving, maar kan worden gebruikt als een marker om de werkzaamheid van ontstekingsremmende behandeling bij ALS te beoordelen.

Financiering
Dit werk werd ondersteund door een TBM-subsidie van het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek – Vlaanderen (FWO-Vlaanderen, nr. T003519N). MDS heeft een PhD Fellowship van het FWO-Vlaanderen (11E6319N) en wordt ondersteund door Rotary’s ’Espoir en Tête — Hoofdzaak er is Hoop’. KP ontving een startersubsidie van de Groep Biomedische Wetenschappen KU Leuven en is houder van een Klinisch Onderzoek-fonds van de Universitaire Ziekenhuizen Leuven. PvD is een senior klinisch onderzoeker van het FWO-Vlaanderen en wordt ondersteund door ALS Liga België en de KU Leuven-fondsen ‘een Hart voor ALS’, ‘Laeversfonds voor ALS Onderzoek’ en ’Valéry Perrier Race tegen ALS-fonds’.

 

Vertaling: Chistina Lambrecht

Bron: BMJ - Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry

Share